【高分综述 049】针对胸部肿瘤中DNA损伤反应缺陷的治疗

• 胸部肿瘤包括非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）和恶性胸膜间皮瘤（MPM），是全球死亡率最高的恶性肿瘤。

• 基因组不稳定性是癌症的一个普遍特征，促进了突变和肿瘤的进化。

• DNA损伤反应（DDR）基因的缺陷增加了基因组不稳定性。

• 同源重组缺陷（HRD），由BRCA1/BRCA2基因失活导致，在乳腺癌和卵巢癌以及前列腺癌和胰腺癌的治疗中，通过聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂实现合成致死性治疗，但在胸部肿瘤中的治疗意义尚未明确。

HRD在NSCLC中的流行情况

• 同源重组缺陷（HRD）的识别是通过分析基因组疤痕模式来实现的，这些模式包括杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因失衡（TAI）和大规模转换（LST）。这些指标共同构成了HRDsum算法的基础，用于评估肿瘤的HRD状态。

• 在NSCLC中，特别是鳞状细胞肺癌（LUSC）和肺腺癌（LUAD）中，HRD的流行率较高。Rempel等人的研究发现，在33种癌症类型中，LUSC的HRD富集度为51%，而LUAD为35.8%。

• 尽管BRCA1/BRCA2突变与HRD有关，但HRD相关的基因组疤痕模式在没有BRCA1/BRCA2突变的癌症病例中也普遍存在。

• NSCLC中的HRD依赖于特定的基因组特征，这些特征表明即使在BRCA1/BRCA2基因未发生突变的情况下，也可能存在HRD。

• 与其他类型的癌症相比，如卵巢癌，NSCLC中HRD的发生率相对较低，这表明HRD在不同癌症类型中的分布可能存在差异。

超出同源重组的DNA修复

缺陷在NSCLC中

• 在一项研究中，对3428名NSCLC患者进行了评估，发现DDR通路中的突变比例分别为：范可尼贫血15.5%，同源重组13.4%，损伤感应9.7%，核苷酸切除修复6.0%，错配修复5.3%，碱基切除修复4.9%，非同源末端连接1.6%。

• 研究强调了NSCLC中DNA双链断裂修复通路不同变异的相对频率。通过岭回归分析，研究识别了18个与肿瘤突变负担(TMB)显著相关的DDR基因，其中ATM、ATR、BRCA2、MLH1和POLD1的系数最为显著，表明它们在DDR和TMB动态中的中心作用。

• 另一项泛癌研究通过分析癌症依赖图谱和癌症基因组图谱(TCGA)的转录组数据，发现了涉及DNA修复过程的非致癌基因依赖性。包括ERCC3、BRIP1、POLQ、UBE2T、RFC2、RAD51D、PCNA、RPA3和RFC4在内的一组上调基因与LUAD和LUSC的较短生存期相关。

• POLQ抑制剂novobiocin能够减少POLQ过表达NSCLC的放射抗性，对正常肺上皮细胞的毒性最小。

• 报道了一个涵盖所有六种DNA修复通路的十基因DDR签名，并显示在肺癌中的预后价值。签名基因包括PRKDC、NEIL3、FANCD2、BRCA2、EXO1、XRCC2、RFC4、USP1、UBE2T和FAAP24。在肺癌中，高十基因签名分数与肿瘤缺氧相关，被发现更具致死性。

PARP抑制剂单独或联合

在NSCLC中的应用

• 在PIN研究（NCT01788332）中，奥拉帕尼作为维持治疗在一项双盲随机II期研究中进行了评估。该研究共纳入70名接受基于铂类的化疗后达到部分缓解或肿瘤缩小未达到放射学评估阈值的患者。奥拉帕尼组的总生存期（OS）较长（59.4周对比安慰剂组的31.3周，HR为0.68，P=0.22）。在探索性亚组分析中，这种有益效果主要富集在鳞状NSCLC（LUSC）组。

• 在S1900A研究中，评估了Rucaparib在具有基因组杂合性丧失和/或BRCA1/BRCA2突变的转移性NSCLC患者中的应用。研究包括两个患者队列：一个为LUSC，另一个为LUAD。观察到7%的总缓解率（ORR）和62%的疾病控制率（DCR）。具有BRCA1/BRCA2突变的患者有更高的反应（13%）。

• 在Javelin研究中，评估了Avelumab和Talazoparib联合疗法在223名晚期实体瘤患者中的疗效。联合疗法被证明是耐受性良好的。值得注意的是，客观反应主要在BRCA改变的肿瘤患者中观察到。在非BRCA改变的DDR阳性肿瘤患者中，反应活动有限。在NSCLC队列中，ORR为16.7%，中位DOR为17.5个月。

• 在UNITO-001 II期前瞻性研究中，测试了Niraparib与Dostarlimab联合治疗在携带HRR突变的胸膜间皮瘤和NSCLC患者中的应用。具有胚系BAP1和/或BRCA2体细胞突变的间皮瘤患者表现出潜在的抗肿瘤活性，并且治疗耐受性良好。值得注意的是，一名携带胚系BAP1突变的MPM患者达到了14.1个月的PFS，而另一名携带体细胞BRCA2突变的MPM患者维持治疗了9.8个月。

针对NSCLC中的ATR

ATR抑制剂的临床研究——HUDSON平台研究评估了在NSCLC中将durvalumab与包括ceralasertib（ATR抑制剂）在内的不同药物联合使用的疗效。特别是，durvalumab-ceralasertib联合治疗在多个疗效指标上表现最佳。

SCLC中DDR基因变异的流行情况

• 在SCLC中，约10%的肿瘤样本表现出同源重组缺陷（HRD），并且这类肿瘤细胞表现出DNA损伤反应（DDR）相关基因的表达水平升高。

• SCLC中显著的驱动突变包括TP53和RB1肿瘤抑制基因的丢失，分别在86%和58%的SCLC中被检测到。

• 与NSCLC等其他肺癌亚型相比，SCLC中的基因如CHEK1、CDC25A、CDC25B和CDC25C表达水平较高，这些基因与DDR有关。

• RAD51对于通过HR修复DNA至关重要，它在维持基因组稳定性和预防癌症中起着核心作用。同时，RAD51通过修复DNA交联，在癌症细胞生存中也发挥作用，例如在顺铂治疗后。

• 评估RAD51焦点形成对于衡量各种癌症中HR的有效性至关重要，包括乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌，这为PARP抑制剂的潜在反应提供了见解，尽管由于RAD51的动态特性，其解释相当复杂。

• RAD51表达水平的升高与乳腺癌中更具侵略性的肿瘤行为和较差的生存率相关，突出了其作为预后标志物的重要性。

• 最近的发现表明，HR中的DNA配对和链交换过程可能会阻碍SCLC中免疫细胞的浸润，其中RAD51染色的增加与CD8+ T淋巴细胞浸润的减少有关，这表明结合DDR和免疫检查点抑制剂的潜力。

PARP抑制剂在SCLC中的应用

• 在随机II期临床研究STOMP（ISRCTN 73164486）中，评估了奥拉帕尼作为SCLC患者的维持治疗。该研究是一项安慰剂对照研究，主要终点是中位无进展生存期（PFS），但结果并未显著不同。

• PARP抑制剂与免疫治疗的结合已显示出对复发SCLC患者的潜在益处。例如，在MEDIOLA I/II期研究（NCT02734004）中，评估了奥拉帕尼联合杜伐鲁单抗（durvalumab）的疗效。在38名患者中，28.9%在12周时实现了疾病控制，ORR为10.5%，中位PFS为2.4个月。

• SWOG S1929 II期临床研究（NCT04334941）研究了在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中，将PARP抑制剂他拉唑帕尼（talazoparib）加入到维持性免疫检查点抑制剂（ICI）阿特珠单抗（atezolizumab）中的疗效。该研究特别关注SLFN11阳性患者，因为SLFN11可能作为PARP抑制剂在SCLC中疗效的预测标志物。

• SLFN11的表达水平与对PARP抑制剂的敏感性相关。在包含63个SCLC细胞系的小组中，增加的SLFN11基因表达与对所有测试的PARP抑制剂的更大敏感性相关。失去SLFN11的功能预测了对PARP抑制剂的抗性，但在与替莫唑胺（temozolomide）联合使用时，可以克服PARP抑制剂的抗性。

• 尽管在某些SCLC患者衍生的异种移植（PDX）模型中对PARP抑制剂的反应不佳，但通过与替莫唑胺等药物的联合使用，可以提高治疗效果，这为SCLC的治疗提供了新的策略。

针对SCLC中的ATR

• 在一项I/II期非随机、开放标签研究中（NCT02487095），研究了将化疗药物拓扑替康与M6620（Berzosertib，ATR抑制剂）联合使用的潜在协同效应。这项研究涉及了26名被诊断为SCLC的患者。该研究成功达到了其主要目标，观察到36%的显著ORR。特别是，这两种药物的组合在对铂类治疗有抗性的SCLC患者中显示出深刻且持久的肿瘤回归。

• 研究NCT04826341正在探索ATR抑制剂Berzosertib与抗体药物偶联物sacituzumab govitecan的组合。这种组合显示出与常规基于化疗的组合相比可接受的耐受性和安全性，并且有患者实现了部分反应。

• 除了ATR抑制剂外，CHK1抑制剂和WEE1抑制剂也在临床上进行了评估。NCT02735980 II期研究评估了CHK1抑制剂prexasertib在被诊断为广泛期SCLC患者中的有效性。

• 在该研究的三个独立队列中，第一队列（铂类敏感患者）观察到5.2%的ORR，31%的DCR，中位PFS为1.41个月，中位OS为5.42个月。相比之下，第二队列（铂类耐药/难治患者）显示出0%的ORR，20%的DCR，中位PFS为1.36个月，中位OS为3.15个月。研究没有确定对治疗反应的可行生物标志物。总体而言，prexasertib在这项研究中没有显示出作为ED-SCLC单药治疗的足够有效性，因此没有继续在这种情况下进行进一步开发。

• 正在进行的I期临床研究NCT05815160旨在评估WEE1抑制剂（Debio 0123）与化疗、卡铂和依托泊苷联合在成年SCLC患者中的安全性和初步抗肿瘤效果，这些患者在接受标准基于铂的治療后经历了疾病复发或进展。

MPM中HR缺陷的流行情况

• 在恶性胸膜间皮瘤（MPM）中，通过HRDsum评分评估，约10%的MPM表现出HRD。

• 一项涉及222个MPM样本的下一代测序面板研究发现，HR是受影响最频繁的DNA修复通路，涉及592个基因的体细胞肿瘤变异占肿瘤的36.9%。

• 功能丧失突变涉及的基因包括BAP1、BRCA1、BRCA2、RAD51、CHEK2、SLX4和PALB2。