专栏名称: 解说科研项目
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诺奖风向标,2019年拉斯克奖出炉,授予B\/T细胞发现者,乳腺癌靶向治疗等领域(附背后的发现历程)

解说科研项目  · 公众号  ·  · 2019-09-11 11:28

正文



iNature


阿尔伯特· 拉斯克(Albert Lasker)医学研究奖是医学界仅次于诺贝尔奖的一项大奖,1946年,由被誉为"现代广告之父"的美国著名广告经理人、慈善家阿尔伯特·拉斯克(Albert Lasker)及其夫人玛丽·沃德·拉斯克(Mary Woodard Lasker)共同创立,旨在表彰医学领域作出突出贡献的科学家、医生和公共服务人员。 拉斯克奖最初设有三个奖项: 基础医学研究奖(Basic Medical Research)、临床医学研究奖(Clinical Medical Research)和公共服务奖(Public Service。 2000年被重新命名为玛丽·沃德·拉斯克奖,以纪念拉斯克夫人)。 1997年后,又增设特殊贡献奖(Special Achievement Award)

2019年阿尔伯特.拉斯克 基础医学研究奖 授予两名科学家表彰他们在现代免疫学领域的突出贡献。 Max D. Cooper(埃默里大学医学院)和Jacques Miller(荣誉退休,Walter和Eliza Hall医学研究所)确定了两种不同类型的淋巴细胞,即B细胞和T细胞。

2019年Lasker~DeBakey 临床医学研究奖 授予三名科学家-H.Michael Shepard,Dennis J. Slamon和Axel Ullrich-- 他们发明了第一种阻断致癌蛋白的单克隆抗体Herceptin,并将其发展成为女性乳腺癌的救命疗法。

2019年Lasker~Bloomberg 公共服务奖 授予疫苗联盟Gavi, 该联盟方便患者在全球范围内持续获取儿童疫苗,从而挽救数百万人的生命,并突出强化免疫力以预防疾病。 通过利用最新的科学进步,合作和行使经济影响力,Gavi确保以合理的价格提供足够的疫苗供应,加速新疫苗的开发和部署,并加强医疗保健系统。迄今为止,Gavi已帮助超过7.6亿儿童接种了疫苗,并在73个国家挽救了1300多万人的生命。



基础医学研究奖(Basic Medical Research): B和T细胞的发现



2019年阿尔伯特.拉斯克基础医学研究奖授予两名科学家表彰他们 在现代免疫学领域的突出贡献。 Max D. Cooper(埃默里大学医学院)和Jacques Miller(荣誉退休,Walter和Eliza Hall医学研究所)确定了两种不同类型的淋巴细胞,即B细胞和T细胞。这项开创性的工作推动了基础科学和医学科学的巨大进步,其中一些已获得之前拉斯克奖和诺贝尔奖的高度认可,包括与 单克隆抗体,抗体多样性的产生,免疫防御的MHC限制,抗原加工通过树突细胞和癌症的检查点抑制疗法。


背后发现历程:主流观点有时都是错的!60多年前的实验获大奖


直到Miller及 Cooper 的开创性工作,免疫学思维发生了翻天覆地的变化。 在20世纪50年代后期,Miller在伦敦Chester Beatty 实验室研究白血病,特别关注胸腺淋巴瘤。在这项工作的过程中,他在新生小鼠中进行了胸腺切除术。在此之前,只有年老的动物经历过这种手术,令人费解的是,对免疫系统几乎没有可测量的影响。



Miller观察到新生小鼠胸腺切除术出现了消瘦综合症;这种综合征与感染有关,伴随着外周免疫器官中淋巴细胞的明显缺乏。 在一项现在经典的研究中,Miller发现在出生后不久即去除了小鼠的胸腺 - 但不是几周后 - 导致这种结果。通过对这些数据的解释,Miller提出胸腺在生命早期输出淋巴细胞,这些输出的淋巴细胞是功能性外周细胞免疫系统的基础,能够支持移植物排斥或抗病毒反应,同时可能也有助于抗体生产。 Miller进行的研究强烈提示胸腺细胞及其后代不太可能成为抗体的来源。 尽管胸腺切除术对体液反应有影响,但分泌细胞仍然存在。


仅仅几年之后,明尼苏达大学的Cooper报告了一项实验,该研究将鸡的法氏囊确定为产生抗体及产生淋巴细胞的来源。


这些研究发表后不久,当Cooper和Miller,以及他们的同事们发现两种物种中胸腺来源的淋巴细胞介导了细胞免疫反应,同时也使用了来自鸡的法氏囊的不同淋巴细胞产生强大的体液免疫力。 因此诞生了T(胸腺衍生的)和B(骨髓衍生的或法氏囊衍生的)淋巴细胞。


改变人们对淋巴细胞功能的主流观点或建立这样一种观念,认为这种不明显的细胞实际上隐藏了多种基本免疫功能的观念并不容易。 人们可以很容易地追溯到这些开创性报告中过去50年来免疫学的进展,其中现已发现多种淋巴细胞亚群,它们在宿主防御和疾病中的多种作用,以及治疗癌症,感染的显著临床进展,以及源自这一新知识的自身免疫。


两位科学家都是出色的实验家和学者。 正如酒一样,越陈越香。 我们现在都可以认识到这两位科学家种下的种子是如何在半个世纪前产生的,已经成熟为我们 今天所体现的非常富有成效,强大的免疫学领域基础。



参考信息:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr1909387?query=featured_home



Lasker~DeBakey临床医学研究奖:针对乳腺癌的靶向抗体疗法



2019年Lasker~DeBakey临床医学研究奖授予三名科学家-H.Michael Shepard,Dennis J. Slamon和Axel Ullrich-- 他们发明了第一种阻断致癌蛋白的单克隆抗体Herceptin,并将其发展成为女性乳腺癌的救命疗法。 该创新降低了复发风险,延长了转移性和早期疾病患者的生存时间。 每年 美国有超过50,000名女性被诊断患有该类药物所致的乳腺癌类型,自该药物问世以来,已有超过230万人接受了治疗。


Shepard(现在在BetterOutcomes4Cancer)和Ullrich(现在位于德国Martinsried的Max Planck生物化学研究所)在Genentech进行了Herceptin研究, Slamon在加利福尼亚大学洛杉矶分校(UCLA)做了他的工作,并继续工作。


在20世纪70年代中期, 科学家发现我们自己体内的基因可以引发癌症 。这一启示激发了这样一种观点,即扼杀这些癌基因的活动可能会取得治疗效果。 这种有针对性的策略可以避免许多与化疗相关的严重副作用,同时打击疾病的根源。



背后发现历程:挑战不可能,治愈乳腺癌!



在过去三十年中,由于筛查和早期治疗相结合,以及更多有效且副作用更少的治疗方法,美国患乳腺癌的风险降低了近一半。因此, 2019年Lasker-DeBakey临床医学研究奖授予三位科学家--Axel Ullrich,Dennis Slamon和Michael Shepard  - 他们在乳腺癌治疗中开创了临床研究和肿瘤学实践的新时代。



1980年,有两类可用于乳腺癌的全身治疗: 化疗,对于患有富含雌激素受体的癌症的患者;抗雌激素治疗(更恰当地称为“内分泌”治疗) 。在20世纪70年代末和80年代,分子生物学新技术的爆发导致了对各种类固醇和肽激素生长因子及其受体的基因克隆和生物学理解,从而激发了他们治疗开发的希望。这些发现包括鉴定表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR),我们称为人类表皮受体或HERs。


该家族的三个成员EGFR(也称为HER1),HER3和HER4与至少11种已知的肽配体结合,这导致这些受体之间的同二聚化和异二聚化以及随后的下游酪氨酸激酶信号级联。这些信号级联刺激随后的细胞增殖,迁移,侵袭和存活,这是癌症的所有标志。 HER2没有已知的配体,编码HER2的基因(ERBB2,以前称为neu)在大约20%的新诊断乳腺癌中被扩增和过表达。这一观察结果,随后在学术界和制药界进行了大规模的研究,这改变了乳腺癌治疗的面貌,这些研究主要是由三名拉斯克奖获得者领导。


在观察到乳腺癌中ERBB2过度表达后不久,一些研究者的临床前研究表明,具有这种畸变的肿瘤更具攻击性,预后更差。 与已故的William McGuire和其他人一起工作,Ullrich和Slamon是第一个报告ERBB2扩增和过度表达与乳腺癌女性预后较差相关的研究。 同时,Genentech的研究人员已经产生了一组针对该蛋白的小鼠单克隆抗体。其中之一,命名为“MoAb 4D5”。Ullrich和Shepard及其同事在减少HER2阳性乳腺癌细胞系的增殖和存活方面特别有效。然而,一个主要的障碍仍有待克服 - 开发出一种“人源化”的鼠单克隆抗体,可能是安全和治疗HER2阳性乳腺癌患者。 Shephard成功地将鼠抗原结合域移植到人免疫球蛋白骨架中,为随后的临床试验打开了大门。


1994年,我接到了Slamon的电话,他在第1阶段的单药试验中描述了现在称为曲妥珠单抗(trastuzumab)的人源化单克隆抗体4D5毒性的现象反应。他邀请我参加计划的抗体加化疗的2期试验。我不会忘记我参与这项试验的第一位患者 - 一位患有骨,肝和肺转移性HER2阳性乳腺癌的中年妇女,这种乳腺癌在每次化疗过程中都有进展。 她的反应非常神奇,完全消除了她的肺转移和肝转移,并改善了她的生活质量。 我记得告诉同事,“这是一种毒品!”


从那时起,一些临床试验表明, 曲妥珠单抗可改善HER2阳性转移性乳腺癌患者的总体生存率,甚至更显著的是,它可以降低佐剂治疗时的死亡率。 随后开发的抗HER2药物进一步改善HER2阳性乳腺癌患者的生存,包括另一种单克隆抗体( pertuzumab ),几种HER2酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼,奈拉替尼和帕唑帕尼),以及一种抗体 - 药物偶联物曲妥珠单抗( trastuzumab emtansine )。


肿瘤学教条认为患有转移性乳腺癌的女性不会被治愈。 然而,我和专门治疗这种疾病的同事都有一些这样的患者,他们长时间没有患这种病 - 这就是挑战这种教条。无论如何,即使对于没有治愈HER2阳性转移性乳腺癌的许多患者,抗HER2治疗也会导致生活质量和总体存活率的显著且持久的改善。新型抗体 - 药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂正在临床试验中,抗HER2疗法与其他战略方法(如免疫检查点抑制剂)的创新组合也在进行。此外, 曲妥珠单抗现已被证明在其他非乳腺HER2阳性癌症,特别是胃癌中具有重要作用。


肿瘤医学界,更重要的是, 我们的病人欠 Ullrich,Shepard和Slamon以及众多其他实验室,转化和临床研究人员在治疗乳腺癌中发挥了重要作用。 该领域正在进行的和计划中的研究领域将继续引领我们走向未来,其中更多患有HER2阳性乳腺癌的女性将活得更久或甚至可以治愈。



参考信息:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr1909386?query=featured_home


Lasker~Bloomberg公共服务奖



2019年Lasker~Bloomberg公共服务奖授予疫苗联盟Gavi, 该联盟方便患者在全球范围内持续获取儿童疫苗,从而挽救数百万人的生命,并突出强化免疫力以预防疾病。







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