董鹏：动脉自旋标记灌注成像及动态对比增强MRI评估脑胶质瘤瘤周浸润的研究现状

来源：磁共振成像传媒

王雅琴, 王倩倩, 董鹏. 动脉自旋标记灌注成像及动态对比增强MRI评估脑胶质瘤瘤周浸润的研究现状. 磁共振成像, 2017, 8(5):384-388.

脑胶质瘤是颅内常见肿瘤[1]，手术切除联合放化疗是主要的治疗手段。胶质瘤的术前精确诊断以及生物学边界的确定，具有重要的临床意义。

近年来，MR灌注成像(perfusion weighted imaging，PWI)技术不断应用于胶质瘤的术前诊断，动态对比增强MRI (dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI)以及动脉自旋标记(arterial weighted imaging，ASL)成像的应用不断深入。但如何应用这些新技术对胶质瘤生物学边界进行评价，从而指导手术并判断预后等问题仍需进一步研究。笔者就脑胶质瘤瘤周浸润的ASL灌注成像和动态增强MRI的研究进展进行综述。

1 ASL灌注成像的基本原理

ASL技术是一种活体监测脑血灌注的成像方法，是以动脉中的内源性水质子作为对比剂，先在成像平面上游使自旋状态的血液发生反转(即标记)，标记血进入组织后成像(即标记像)包括原来的静态组织和标记血的量，再对感兴趣区进行成像(即控制像)，标记像与控制像的剪影差值像只与标记血有关。最后后处理获得灌注图，即脑血流量(cerebralblood flow，CBF)图。ASL灌注成像可以分为两类：连续性动脉自旋标记和脉冲式动脉自旋标记，后者在临床上应用较广。ASL技术的信噪比很小且ASL技术分辨力较低，扫描层数较小。该技术不需引入外源性示踪剂就能定量测量局部相对脑血流量(relativecerebral blood flow， rCBF)值，相对安全。另外ASL检查程序及后处理简单，可常规指导脑胶质瘤术前评估。目前关于肿瘤的3D准连续动脉自旋标记(3D-PCASL)技术研究不多，相对于其他灌注技术的稳定和成熟， ASL技术还在不断改进和发展中，尽管存在信噪比低、伪影多等缺点，但是，相信随着MRI设备的硬件和软件的不断提高，尤其是高场强和3D 采集技术的应用，其缺点将会得到改善，其完全无创、可重复操作、绝对数值的优点将得到更大的展现，在指导胶质瘤术前评估方面有广阔的前景。

术前对胶质瘤血供的正确评价可以帮助确定其恶性程度和治疗方案。胶质瘤血管增生的程度越高，灌注指标rCBF越高，rCBF可以直观地反映肿瘤的血管增殖程度，从而使术前无创性判断脑肿瘤的级别成为可能。

1.1 ASL灌注成像技术在人脑胶质瘤瘤周浸润中的应用

ASL技术在评价脑肿瘤局部血流灌注方面具有良好的应用价值及潜力[2]。ASL技术可在一定程度上反映瘤内、瘤周新生血管的形成和血脑屏障的破坏。

ASL在区分高、低级别胶质瘤方面有临床价值[3-6]，通过测量肿瘤治疗前后的CBF的变化，可以了解肿瘤本身及瘤周血供情况，间接反映肿瘤的预后[7]。胶质瘤实质rCBF值与血管内皮生长因子(VEGF)表达呈正相关[8]，提示ASL灌注成像技术有助于评估胶质瘤微血管生成情况。在MRI引导下穿刺活检发现，ASL与脑胶质瘤的微血管密度呈明显的正相关[9]，表明ASL是一种有效的定量评价胶质瘤微血管密度的方法。高级别胶质瘤的ASL成像所显示的高灌注区域大于常规MRI的强化范围[10]， 高级别胶质瘤的肿瘤实质、瘤周1 cm水肿区及瘤周1～2 cm水肿区的CBF值两两比较均有统计学差异[11]，提示高级别胶质瘤边缘1 cm内水肿区除了水肿因素影响外，还有肿瘤细胞浸润和新生微血管增生的因素影响。胶质母细胞瘤瘤周水肿区的CBF 值明显高于孤立转移瘤瘤周区[12]，对于二者的鉴别有重要的意义，这提示ASL能够显示胶质母细胞肿瘤瘤周区域的新生血管。

对瘤周微观结构的认识可为胶质瘤的评估提供更多信息[13]；瘤周的细胞异型性相对较轻，但仍然存在异常血管增殖[14]。有文献报道，高级别胶质瘤的瘤周浸润及血管异常增殖可导致rCBF升高[15]。ASL所得灌注图于瘤旁多表现为等、低灌注[7]；rCBF在各组脑肿瘤实性区域与瘤周不同距离有差异，可能因为高级别胶质瘤瘤周区是瘤细胞向正常脑组织浸润和转移的基础，瘤周区血管较为丰富。

目前有学者认为，颅内肿瘤瘤周水肿的细胞数量可由MRI灌注序列评估[16]，且细胞及血管数量越多，灌注越明显，但仍需要进一步研究。

1.2 ASL灌注成像技术在大鼠C6胶质瘤及瘤周浸润中的应用

脑外科手术后，术区周边脑组织的反应性磁共振强化特点与其新生血管生成密切相关[17]。肿瘤实质区rCBF值均与免疫组化微血管密度计数有关，因此可用于评估活体肿瘤的微血管状态。在rCBF图像中，肿瘤实质部分呈红黄色或深绿色， 瘤周水肿部分呈蓝绿色，而对侧正常脑组织也呈蓝绿色，两者对比明显。动物模型研究中，肿瘤早期的生长主要依赖脑组织原有血管的扩张[18]， 灌注成像呈高灌注，血容量较对侧正常脑组织明显增加。

ASL灌注成像技术在大鼠胶质瘤模型的应用中，多数学者仅限于研究胶质瘤实质区的灌注改变，对于瘤周浸润的研究报道较少见。

2 DCE-MRI

DCE-MRI是一种评价微血管功能的有效指标，其分析方法包括两种，一种是半定量分析方法，图像经后处理可获得病变的对比增强率-时间(contrast enhancement rate-time，CER-T)曲线， CER-T曲线分为五型[19]：Ⅰ型是速升缓降型，Ⅱ 型称为亚速升平台型，Ⅲ型是亚速升缓降型，Ⅳ 型和Ⅴ型分别是持续缓升型和缓升平台型。通过多种指标对组织强化特征进行分析，常用的指标有起始强化时间最大信号强度及受试者操作特征曲线下面积等。此方法操作简单，但是容易受扫描参数的影响，并不能准确反映病变组织内对比剂浓度的变化情况。

另一种分析方法是定量分析方法，通常根据双室血流动力学模型的概念[20]，将对比剂在感兴趣区的渗透作用进行量化，定量测量血管微管结构和肿瘤不成熟微血管的通透性，其中包括对比容积转运常数(Ktrans)，是测量血脑屏障完整性的良好指标，正常脑组织有血脑屏障存在，理论上Ktrans值为零；血管外细胞外间隙容积比(Ve)、Ve值与血管外细胞外间隙呈负相关，反映血管外或细胞外空间容量，可受血管通透性的影响，血管通透性越大，Ve值越大；Vp (血浆容积分数)；Kep是对比剂从血管外细胞外返回到血浆空间的速率常数等。

2.1 DCE-MRI在人脑胶质瘤瘤周浸润中的应用

大多数胶质瘤周围的水肿区T2WI为高信号， 但其形成原因可能是肿瘤细胞浸润或医源性因素。VEGF可促进胶质瘤实质发展及瘤周血管生成[21]。有学者认为，瘤周水肿亦可能与脑组织内胶质细胞的变化相关[22]。

丰富的血管网可为肿瘤增殖提供保障。Nägele等[23]认为肿瘤生长早期的强化主要取决于肿瘤的血供，肿瘤生长晚期的强化主要与肿瘤血管的通透性及血管外间隙对比剂的容量有关。有研究显示，灌注时间信号强度曲线可直观显示胶质瘤瘤体、瘤周水肿区及对侧正常脑白质的时间信号强度变化[24]。此外，在DCE-MRI中，最大增强斜率(maximum slope of decrease，MSD)能够揭示由于肿瘤血管生成而导致的脑血流量的改变，最高的MSD 区域也是组织学上血管生成最明显的区域[25-26]， 有研究显示胶质瘤瘤周水肿距离肿瘤边缘越远，最大信号下降率(the rates of maximum signal drop， rMSD)越小[25]。

DCE-MRI可定量分析Ktrans值、Ve值、Vp值及Kep值来显示肿瘤微血管的通透性，这些定量参数可以无创性评价肿瘤血管的生成情况[27-28]； 高级别胶质瘤的Ktrans值、Ve值及Vp值高于低级别胶质瘤相应值[29-30]，Ktrans值、Ve值及Vp值越高，肿瘤微血管生成越多，血管通透性越高，级别越高[31]，高级别胶质瘤比低级别胶质瘤含有更多的不成熟微血管[32]。然而，有研究发现，在儿童胶质瘤中高、低级别胶质瘤水肿区的Ktrans、Ve、Kep差异无统计学意义，而相应区域ADC值差异有统计学意义，考虑儿童胶质瘤大多恶性程度较低，瘤周水肿区毛细血管相对完整，对此，需要进一步研究[33]。然而，在成人胶质瘤瘤周水肿区的DCE-MRI相应分析及病理学意义的研究甚少。

2.2 DCE-MRI在大鼠C6胶质瘤瘤周浸润中的应用

有学者通过动物实验利用大鼠C6胶质瘤模型在磁共振中发现，不成熟的新生肿瘤血管多位于肿瘤侵袭的边缘，并导致瘤周水肿的形成[34]。病理显示的交界处瘤细胞及新生血管在MRI上显示不清[35]，晚期阶段肿瘤在T2WI显示的病变范围大于T1WI增强成像，这提示T2WI信号的增高既与肿瘤本身有关，也与瘤周水肿及瘤周浸润有关；而T1WI增强检查能够显示血脑屏障破坏的程度， 对肿瘤的实际浸润范围显示欠佳。

DCE-MRI可以显示大鼠胶质瘤不同时间点瘤周浸润区较对侧正常区域呈点状高信号，各时间点Ktrans、Kep差异有统计学意义，Vp差异无统计学意义，病理学检查发现，该浸润区域的血管共生指数与Ktrans、Kep呈负相关，与Vp无显著相关性[36]。这提示DCE-MRI可以无创性地评估胶质瘤微血管的生成情况，并反映肿瘤侵袭生长的状态，可以作为评价肿瘤新生血管状态及侵袭能力的较好的影像学标志物。胶质瘤的新生血管方式常有四种，分别为血管出芽、血管套叠、血管共生及血管拟态。有研究发现，在大鼠胶质瘤实质区血管出芽及血管套叠增加，且与Kep、Vp呈明显正相关[37]；而在肿瘤移植12 d及16 d后，胶质瘤浸润区的血管共生减少，且与各区域的Ktrans、Kep 呈负相关；血管拟态在所观察的时间点内并无差别。这表明，DCE-MRI能良好地评估胶质瘤的新生血管的生长方式，也能进一步研究胶质瘤瘤周浸润区新生血管的状态。

3 总结与展望

ASL灌注成像及动态增强检查是评估微血管灌注的有效手段，可以良好显示肿瘤的影像学特征，并对肿瘤进行分级[39]。但ASL灌注成像和动态增强检查的相关参数与胶质瘤瘤周浸润的病理学表现之间的关系研究甚少，尚需进一步研究，以便在脑胶质瘤术前诊断和制订治疗方案等方面提供更多影像学依据。

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