又一CD40激动剂被放弃开发

上周，Shattuck公司进行了管线的调整， 终止开发其 最领先管线 SL-172154（ SIRPa-Fc-CD40L融合蛋白 ） ，并 裁员了40%，集中资源开发另一条管线SL-325—一种 DR3抗体。

原因是 在 治疗TP53突变的急性髓性白血病（ TP53m AML ）和高危骨髓增生异常综合症（ TP53m HR-MDS ）患者的 Ⅰb期临床试验中， SL-172154仅对 患者中位OS显示出轻微的改善。

试验结果显示， HR-MDS 患者的 中位OS为15.6个月，其中Tp53突变HR-MDS患者为10.6个月，而阿扎胞苷单药组 约为9-12个月， 公司预计这个数据还会 继续下降， 不会超过13.1个月 。

TP53m AML患者的 中位OS 为10.5个月， 阿扎胞苷 单药组 为5-8个月， 公司同样预计这个数据还会 继续下降， 不会超过11.7个月 。

受此影响，公司股价大跌下跌45%，第二天继续下跌34%。

SL-172154 (SIRPα-Fc-CD40L)是Shattuck研发一种六聚体双功能融合蛋白，由SIRPα结构域通过惰性Fc连接体连接到CD40L结构域组成，旨在通过同时抑制CD47/SIRPα检查点和激活CD40共刺激受体增强肿瘤患者的抗肿瘤免疫反应。2024年6月，SL-172154获得 FDA授予的 孤儿药资格，用于治疗AML。

SL-172154进行多项Ⅰ期临床试验，包括对铂类耐药性卵巢癌、AML及MDS。

去年底，Shattuck报告了SL-172154非常积极的 Ⅰb 期临床试验的初始顶线剂量扩展数据，公司股价还因此大涨140%。其中一线HR-MDS患者( 主要是TP53突变 )的客观缓解率(ORR)为79%，初始完全缓解(CR)/骨髓完全缓解(mCR)率为64%。

不过，这个疗效数据掉的很快，根据今年6月 公布 在EHA大会上的 Ⅰb 期扩展中期数据显示，HR-MDS患者的ORR降至67%了。

作为一种共刺激分子，CD40的成药之路一直困难重重，CD40激动剂存在 的剂量限制性副反应导致其新药研发在过去二十年中进展甚微，罗氏、艾伯维、诺华在内的大药企都曾栽过跟头，罗氏的CD40单抗selicrelumab因为副作用太大已被剔除管线。

因为针对肿瘤CD40激动剂开发无果，多家大药企也把希望投身于自身免疫病领域。因为CD40-CD40L信号通路的被过渡激活也会使得B细胞过度活化，打破免疫耐受，从而易发自身免 疫性疾病。

目前，CD40/CD40L阻断剂在临床上已经探索了系统性红斑狼疮、移植、类风湿新关节炎、克罗恩病、银屑病等多种自身免疫病。

同时，几家布局药企也确实取得了不少积极进展。

2023年1月19日，Horizon Therapeutics的CD40L拮抗剂dazodalibep治疗干燥综合征的Ⅱ期临床达到主要终点。

2023年5月31日，赛诺菲的CD40L单抗frexalimab临床II期研究达到了主要终点，显著降低了复发性多发性硬化症(MS)患者的疾病活动。

2024年9月，优时比的CD40L Dapirolizumab pegol中度至重度系统性红斑狼疮（SLE）Ⅲ期临床达到主要终点。