在癌症的漫长征途中，癌前病变的演变如同一场悄无声息的暗战。在这个阶段，免疫系统如同一名默默守护的哨兵，试图在癌细胞尚未全面爆发之前将其扼杀于摇篮之中。然而，这一过程的复杂性使得我们对其了解甚少。由于缺乏能够准确模拟癌前病变向恶性肿瘤演变的模型，研究者们在探索这一阶段的免疫调控机制时常常面临重重挑战。此外，临床症状的出现往往意味着恶性疾病已经形成，导致关于癌前病变免疫调控的临床数据极为稀缺【1】。在这一背景下，炎症小体作为先天免疫系统的关键途径，其在应对各种危险信号时引发的炎症反应显得尤为重要。炎症小体由多蛋白复合体构成，在抵御病原体入侵以及应对细胞损伤或应激时发挥着至关重要的作用【2】。尽管已有研究揭示了炎症小体，尤其是NLRP3炎症小体在肿瘤晚期阶段的参与，但其在癌前病变阶段，即转化细胞首次在组织中出现时的作用仍是一个未解之谜。2025年1月2日，来自美国康奈尔大学的J. Magarian Blander团队在Nature Immunology上在线发表题为A stromal inflammasome Ras safeguard against Myc-driven lymphomagenesis的文章，利用Myc失调的B细胞淋巴瘤小鼠模型，证实炎症小体缺失的基质环境能使造血干细胞（HSC）处于Ras依赖的增殖状态，促进了后代B细胞的淋巴瘤的发生，并缩短了癌前阶段，使恶性转化发生得更快。由此表明基质炎症小体通过限制Ras信号来破坏最常见的致癌Myc-Ras合作以维持组织平衡，并建立了一种天然的防御机制以防止向恶性转化，为预防血液系统恶性肿瘤提供了新的思路。为了确定炎症小体对癌前病变的影响，本文研究人员选择了Eμ-myc转基因小鼠模型，该模型能够模拟自发性B细胞淋巴瘤的发生过程，并具有癌前病变阶段延长的特点。在Eμ-myc小鼠中，原癌基因c-Myc在Eμ重链增强子下表达，以模拟几种侵袭性B细胞淋巴瘤的遗传性Myc重排。研究人员将Eμ-myc小鼠与caspase 1和11（这两者对于所有已知的典型和非典型炎性小体的效应功能至关重要）缺失（Casp1−⁄−Casp11−⁄−）的小鼠杂交，实验结果显示，炎症小体缺失的小鼠在4周龄时，其循环中的CD19+GL-7+IgM−前B细胞比例和总细胞数显著增加，骨髓中的骨髓细胞总数和CD19+细胞数量也显著增加，尤其是GL-7+IgM−前B细胞的数量（GL-7是癌前病变细胞群的标记物）。由此表明，炎症小体的损伤导致了癌前病变Eμ-myc小鼠中转化的B细胞区室扩大，尤其是祖细胞的扩张。随后，研究人员对Eμ-myc和Eμ-myc Casp1−⁄−Casp11−⁄−小鼠的无病生存率进行监测，发现炎症小体缺失的小鼠在恶性转化阶段的发病时间显著提前，而且是基质中（而非B细胞或非B细胞造血细胞中）的炎症小体的损伤能够缩短Eμ-myc小鼠模型中的癌前阶段，加速恶性转化的发生。利用质谱流式细胞术（CyTOF）和体内5-碘-2'-脱氧尿嘧啶（IdU）脉冲标记技术，研究人员发现在Eμ-myc Casp1−⁄−Casp11−⁄−小鼠的骨髓中，所有细胞群体的IdU阳性细胞频率均高于其他基因型，尤其是在最早的HSC群体中差异最为显著。即使在没有转化的情况下，Casp1−⁄−Casp11−⁄−小鼠的骨髓中也观察到IdU的增加，表明炎症小体对HSC的增殖具有调控作用，提示炎症小体通过限制HSC的增殖来维持骨髓的稳态。进一步地对分离的lineage−Sca-1+c-Kit+ (LSK) HSC进行RNA-seq，基因表达分析结果显示炎症小体缺失小鼠的HSC显示出与细胞周期相关的基因表达上调，尤其是与Ras蛋白信号传导相关的基因。研究还发现炎症体损伤影响了与线粒体功能相关的基因表达，这些基因在快速增殖的HSCs中可能被抑制。这些结果表明，炎症体在调节HSCs的基因表达和维持其正常功能方面发挥着重要作用。对RNA-seq结果进行实验验证后，研究人员证实炎症小体损伤后Ras途径相关的分子表达增加。通过骨髓移植实验，研究人员发现，与野生型受体相比，移植到Casp1−⁄−Casp11−⁄−小鼠体内的野生型HSC表现出更高的Ras信号通路相关蛋白和基因转录水平，体外共培养实验也得出类似的结果。由此进一步表明基质炎症小体通过抑制Ras信号通路来调控HSC的行为，而深入的实验结果证实这是基质炎症小体通过调控Ras信号通路来控制HSC表面的TNF和MIP受体的表达而实现的。以NLRP3炎症小体为例，研究人员利用骨髓嵌合体小鼠模型，将野生型小鼠的骨髓移植到特异性缺失NLRP3炎症小体组分（如Nlrp3−⁄−、Pycard−⁄−、Casp1−⁄−和Gsdmd−⁄−）的小鼠体内，证实基质中一个典型的NLRP3炎性小体在抑制HSC Ras信号转导、控制HSC表面TNF和MIP受体水平以及抑制HSC复制方面发挥了关键作用（图1）。图1 模式图——基质炎症小体通过限制Ras活性来维持组织平衡，从而阻碍癌前病变向恶性转化的过程
最后，研究人员采用了Transwell迁移实验，将HSC置于上室中，而将骨髓基质细胞置于下室中，通过膜分隔而允许可溶性因子交换但阻止细胞直接接触。实验结果显示，HSC能够迁移到基质细胞附近，且这种迁移与炎症小体的缺失与否无关。然而，当HSC与炎症小体缺失或用泛caspase抑制剂QVD-OPH处理的基质细胞共培养时，HSC的Ras信号通路相关蛋白和TNF受体的表达显著上调，且这种上调在Ras抑制剂处理的HSC中被阻断。此外，HSC在与炎症小体缺失或QVD-OPH处理的基质细胞直接接触时增殖最为显著，且这种增殖是Ras依赖性的。这些结果表明，基质炎症小体通过可溶性因子和细胞间直接接触共同调控HSC的Ras信号通路和增殖行为。综上所述，本研究发现，在疾病的癌前myc失调阶段，存在一种依赖于炎症小体的先天免疫机制来抑制淋巴瘤的发生。以经典NLRP3炎症小体为例，本研究展示了骨髓基质炎症小体通过可溶性和接触依赖性反式因子抑制了HSC的Ras依赖性增殖状态，证实基质炎症小体的缺失加速了在B细胞发育早期阶段Myc失调时的恶性转化。本研究不仅增进了我们对炎症小体在癌前病变阶段功能的理解，还为开发针对炎症小体的预防和治疗策略提供了新的靶点。通过调节炎症小体的活性，可能有效抑制癌前病变向恶性肿瘤的转化，为血液系统恶性肿瘤的早期干预提供了新的思路。此外，该研究还强调了在癌症研究中关注癌前阶段的重要性，为未来的研究方向提供了新的启示。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41590-024-02028-z制版人：十一
1. Srivastava, S., Ghosh, S., Kagan, J., Mazurchuk, R. & National Cancer Institute’s HTAN Implementation. The making of a precancer atlas: promises, challenges, and opportunities. Trends Cancer 4, 523–536 (2018).
2. Barnett, K. C., Li, S., Liang, K. & Ting, J. P. A 360 degrees view of the inflammasome: mechanisms of activation, cell death, and diseases. Cell 186, 2288–2312 (2023).
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