【高分综述 046】转移性内分泌初治前列腺癌：一个独特的生物学实体

• 转移性内分泌初治前列腺癌（mHNPC）是转移性前列腺癌的常见初始表现。mHNPC涉及的患者群体在预后和治疗反应上显示出高度的个体间异质性。

• 目前对于mHNPC的更精确治疗存在未满足的医疗需求，特别是需要基于证据的生物标志物来指导治疗。mHNPC的代表性实验室模型数量有限，这限制了从基础研究到临床应用的转化。

定义及mHNPC的关键临床和分子特征

• 前列腺癌是全球男性中第二常见的癌症，也是癌症死亡的第五大原因。转移性扩散是与前列腺癌死亡最相关的情况，它可以在内分泌未治疗或去势抵抗的状态下发生。

• mHNPC指的是已经转移到前列腺以外器官的前列腺癌，这些患者尚未接受内分泌治疗或在正常睾酮水平下再次生长。

• 在医学文献中，mHNPC的不同术语如mCSPC、mCNPC、mHSPC等经常被交替使用，但它们指的是同一类疾病。

• mHNPC可以根据转移性疾病是与初次前列腺癌诊断同时发现的（de novo）还是在接受根治性前列腺切除术和/或放疗后复发的来分类。

mHNPC诊断

成像工具：

• 前列腺癌的确诊基于组织学发现，通常通过超声引导的活检来获取样本。

• 多参数磁共振成像（MRI）的出现提高了诊断的准确性和疾病分层。

• 计算机断层扫描（CT）和骨扫描（BS）是评估晚期PCa是否存在远处疾病及其扩展的标准技术，也是评估癌症治疗疗效的标准。

• 全身MRI（WB-MRI）和放射性标记的前列腺特异性膜抗原（PSMA）及胆碱结合正电子发射断层扫描（PET）等新技术，显著提高了我们以更高灵敏度识别远处疾病的能力。

实体瘤活检：

• 尽管组织学评估依然是前列腺癌诊断的黄金标准，但在mHNPC中，关于其特异性组织学特征的信息相对有限。

• 可区分的特征包括随机排列的小腺体、高染色质核、明显的核仁、缺乏基底细胞层以及凋亡细胞数量的增加。

• 组织活检的基因组分析在晚期mCRPC中显示出了其临床价值，但由于获取mHNPC患者的转移灶样本和原发肿瘤切除的可及性有限，这为该临床环境中的分子特征研究带来了挑战。

液体活检：

• 液体活检是一种较传统固体肿瘤活检侵入性更小的替代方法，它允许进行分子特征分析和连续监测，为前列腺癌的管理提供了新的视角。

• 在mHNPC患者中，循环肿瘤细胞（CTC）是液体活检的关键组成部分，它们提供了超越固体肿瘤活检数据的有价值信息。

• CTC能够提供关于疾病预后的洞察，尤其是在标准放射影像分辨率受限的情况下，CTC的数量和特性与患者的预后密切相关。

• 无细胞DNA（cfDNA）和循环肿瘤DNA（ctDNA）也是液体活检的重要组成部分，它们能够通过提供预后和预测响应及抗性生物标志物来指导临床决策。

• 在mHNPC患者中，ctDNA的比例与无进展生存期和总生存期相关，并且与CTC的数量成正比。

• ctDNA的效用可能不仅限于疾病监测，因为已经发现这一参数与内脏转移相关。且ctDNA、疾病体积和碱性磷酸酶的组合在根据总生存期对患者进行分层方面，比单个变量更好。

mHNPC的当前分类及预后差异

• 目前，并没有一个专门的组织病理学或分子分类系统来指导mHNPC患者的临床管理。正在mHNPC临床试验中测试的一些分子分层策略包括基于同源重组缺陷的PARP抑制、PTEN缺陷肿瘤的AKT抑制，或基于PSMA表达的[177Lu]-PSMA-617放射性核素治疗的分层。

• 过去十年中，基于疾病负担[高容量(HV)与低容量(LV)]、转移表现的时间（de novo与复发转移）、转移位置等临床和病理特征已用于临床试验中患者分层。

• 尽管上述参数的分层潜力已被报道，但由于诊断PSA的不同分布和自诊断以来的时间是混杂因素，de novo和复发转移患者之间的生存差异仍然不清晰。

• de novo和复发mHNPC之间存在几个分子和临床差异。例如，de novo mHNPC患者在诊断时的中位PSA水平通常比复发mHNPC患者更高。de novo mHNPC患者还表现出较低的血红蛋白和白蛋白值、淋巴结转移的可能性更高，以及比复发mHNPC患者内分泌敏感期更短。

• 年龄被认为是de novo mHNPC患者较短前列腺癌特异性生存期（PCSS）的独立预测因素。75岁及以上的男性5年PCSS平均比54岁及以下的男性短6.7个月。进一步的工作需要确定老年男性中de novo mHNPC结果较差的原因，尽管目前尚不清楚这是否受肿瘤负担差异的影响。这些结果共同表明de novo和复发mHNPC在生物学上是不同的实体，具有不同的结果。

mHNPC的分子决定因素

基因组特征：

• mHNPC的基因组特征是近十年来研究的重点，但关于这些变异在mHNPC中的具体情况和影响，目前还没有一个完整的认识。前列腺癌通常具有较低的点突变频率，而以拷贝数变异和大规模重排为特征。

• 一些研究表明mHNPC的突变负担与局部肿瘤相似，而其他研究则将mHNPC在基因组特征上更接近于mCRPC。多区域mHNPC的基因组景观与晚期mCRPC中的单组织活检观察到的情况相似，这表明mHNPC患者可能在治疗前就已经发展出许多与侵袭性疾病相关的特征。

• mHNPC和mCRPC中常见的基因改变包括TP53缺失、SPOP突变、细胞周期或DNA损伤修复（DDR）基因的变异，以及WNT或PI3K通路的突变。mHNPC中缺乏AR基因的突变和扩增是与mCRPC相比的一个关键区别，因为mCRPC中的这些突变可以提供对ADT和AR靶向药物（ARTA）的适应性抗性。

转录组特征：

• 高通量分子数据的可用性正在逐步增加，这将有助于更全面地理解mHNPC的分子画像。然而，目前关于mHNPC患者的数据通常是更大数据集的一部分，其中mHNPC患者只占一小部分，临床注释常常不是最优的。

• CHAARTED临床试验的转录组分析显示，mHNPC在诊断时表现出比非转移性PCa更低的AR活性，并且根据PAM50分类器被富集在基底或腔B亚型中。被归类为腔B的患者从ADT加多西他赛联合治疗中受益，而这种联合治疗在被归类为基底的病例中没有益处。

• 另一项研究指出，de novo mHNPC患者在诊断时的AR活性低于复发转移患者。然而，需要更定制化的队列来分析复发mHNPC的状态。同时，该研究报告了当接受ADT加多西他赛治疗时，无论PAM50分类如何，mHNPC和低AR活性患者（队列中的de novo患者）的总生存期有所改善。

AR剪接变体：

• 低AR信号可能反映了肿瘤固有的低雄激素需求特性，这与未治疗的局部PCa中存在CRPC样细胞的最新证据一致。

• 在mHNPC中，AR的激活突变或扩增极为罕见。然而，其他使肿瘤对AR阻断不敏感的分子变化可能发挥重要作用。

• AR-V7亚型的缺失配体结合域使其在无雄激素或存在雄激素信号通路抑制剂的情况下在细胞核中活跃，导致疾病更具侵袭性。

• 由于迄今为止研究的队列主要集中在局部PCa上，关于AR-V7在mHNPC中的频率和丰度的明确证据仍有待提供。

mHNPC的肿瘤微环境（TME）：

• 仅有少数研究报告了在转移性肿瘤中观察到的CD163+巨噬细胞的更高丰度，或者在mHNPC患者样本中发现了更多数量的循环肿瘤相关成纤维细胞（cCAF）。

• 近期的研究发现mHNPC转移病灶的免疫浸润比局部肿瘤更多，且免疫浸润与治疗反应相关。免疫浸润的模式会根据转移病灶的位置而有所不同，表明不同转移部位的微环境可能存在显著差异。

• 抗雄激素剥夺治疗（ADT）和抗程序性细胞死亡蛋白1（抗PD-1）联合疗法在转移病灶处引起了CD8+ T细胞的扩增，表明联合疗法可能对mHNPC患者有益。治疗后，上皮细胞亚群的丰度发生了变化，这可能指示了治疗对肿瘤微环境的影响和肿瘤细胞状态的改变。

局部区域性前列腺癌作为mHNPC的代表

• 在缺乏对mHNPC更广泛分子分析的情况下，局部区域性前列腺癌（即肿瘤已经扩散到盆腔淋巴结的癌症）可以提供对前列腺癌获得转移能力的分子过程的见解。例如，与拷贝数变异并行的DNA甲基化变化，这些变化在前列腺癌的克隆演化过程中发生。

• 单细胞转录组研究显示，淋巴结转移和从这些病变衍生的内分泌敏感细胞系（如LNCaP细胞系）具有以下特点：MYC在转移进展中扮演重要角色，转移部位的肿瘤微环境更具免疫抑制性，治疗抗性与染色质可及性的变化相关。

• 然而，值得注意的是，局部区域性前列腺癌患者的预后比mHNPC患者要好，这些淋巴结转移可能只重现了具有这些临床特征的肿瘤中变化过程的一部分。

mHNPC的实验建模

• 实验系统对于提供mHNPC发病机制的因果证据和测试潜在治疗策略的有效性至关重要。

• 患者衍生的异种移植（PDX）模型由于能够忠实再现每位患者的肿瘤结构和异质性，成为研究肿瘤个性化方法的有吸引力的策略。然而，PDX模型的建立困难，且缺乏有效的免疫系统可能在将结果转化为临床设置时带来限制。

• 已经建立了一些内分泌敏感的PDX肿瘤模型，如在过去几十年中开发的LuCaP系列，目前包括超过30个不同的PDX模型及其衍生的类器官。这些模型以及其他一些模型源自转移样本，无论它们来自经过治疗还是未经治疗的患者，都保留了雄激素敏感性。

• 尽管这些模型是mHNPC研究的良好起点，但需要进一步努力建立新的PDX模型，以再现内分泌未治疗条件下转移病的生物学特性。

• 细胞系是研究癌症的最简化模型，是理解疾病特定方面的有力工具。然而，当它们保留雄激素敏感性时，前列腺癌细胞系在体内转移能力有限。

• 遗传工程小鼠模型（GEMM）与细胞系和PDX模型相比具有优势和局限性。GEMM能够在免疫能力环境中研究前列腺癌从发病到播散的自然演变。