2024 年肺癌少见突变领域进展迅速，引领精准治疗水平再创新高

丁香园肿瘤时间 · 公众号 · 医学 · 2024-12-22 20:20

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肺癌是我国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，严重威胁广大患者的生命安全。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌患者的 85%，近年来靶向治疗已成为 NSCLC 治疗的重要方式。伴随着肺癌精准诊断与药物研发愈加深入，越来越多的驱动基因被发现，其中少见分子分型约占肺腺癌的三分之一。随着越来越多的靶向新药不断问世，以 ALK、ROS1、BRAF、MET、KRAS、HER2 为代表的少见靶点的治疗不断取得新进展。「丁香园肿瘤时间」特别邀请 中国医学科学院肿瘤医院山西医院段建春教授 深入盘点 2024 年肿瘤领域的国际会议中晚期 NSCLC 少见靶点研究进展，以期为临床实践带来宝贵参考。

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ALK、ROS1：靶向治疗进展颇丰，推进肺癌慢病化进程

2024 年 ASCO 大会公布了 CROWN 研究最新 5 年随访更新结果，截至 2023 年 10 月31 日，洛拉替尼组中位 PFS 暂未达到，5 年 PFS 率高达 60%（HR = 0.19）。在基线伴脑转移患者中的 5 年 PFS 率为 53%（HR = 0.08），无脑转移患者的 5 年 PFS 率为 63%（HR = 0.24），可有效的延缓或阻止新发脑转移的出现。ALINA 研究则探索了阿来替尼对比含铂化疗辅助治疗早期 ALK+ NSCLC 患者的疗效和安全性。2024 ESMO 大会公布的最新生物标志物分析数据显示，阿来替尼和化疗在所有 EML4-ALK 融合变异体中的 DFS 相当；在每种变体中，阿来替尼比化疗的 DFS 获益更多。2024 WCLC、ESMO 大会公布了多项不同药物治疗 ROS1+ NSCLC 的研究数据，其中 Taletrectinib 和 Unecritinib 治疗初治 ROS1+ NSCLC 的客观缓解率（ORR）分别为 85.2% 和 81.08%，基线伴脑转移患者的疗效同样优异。

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BRAF V600：达拉非尼联合曲美替尼（D + T）双靶治疗地位进一步夯实

既往多项全球注册、中国研究、真实世界研究均证实 D + T 双靶治疗原发或继发 BRAF V600 突变肺癌兼顾疗效与安全性，基于此 D + T 已被国内外指南推荐为 BRAF V600 突变 NSCLC 的首选治疗方案 。在今年的 ESMO 大会中公布了两项真实世界研究，结果提示对于 BRAF V600 突变 NSCLC 患者，一线接受靶向治疗的获益优于免疫治疗（IO）；且合并 PD-L1 高表达的患者，无论接受靶向或 IO 的生存预后较低表达患者均更差。而对于 EGFR-TKI 耐药后继发 BRAF 突变 NSCLC 患者的治疗，2024 ESMO Open 发表的一项大样本真实世界数据研究探索了 EGFR-TKI 联合 BRAF 抑制剂、MEK 抑制剂的三靶（EGFR-TKI 联合 D + T）治疗策略的有效性。研究纳入了迄今最大规模的 104 例研究对象，结果证实 三靶治疗能有效改善继发 BRAF 变异患者的预后，接受三靶联合治疗方案的患者较其他治疗方案获得了显著延长的中位 PFS，且三靶方案的安全性更优。

图 1：三靶治疗在 EGFR-TKI 耐药后继发 BRAF 突变 NSCLC 患者中的疗效优于其它方案

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METex14 跳突：多种 MET-TKI 齐头并进，患者选择愈加丰富

MET-TKI 是 MET 外显子 14 跳跃突变（METex14 跳突）晚期 NSCLC 的首选治疗方案。目前全球已经有五款 MET-TKI 获批用于治疗 METex14 跳突 NSCLC，其中卡马替尼是首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速及常规批准的 MET-TKI。全球注册临床研究（GEOMETRY mono-1）显示卡马替尼全身及颅内病灶控制优异，长生存获益明确。初治队列中位随访 46.4 个月，ORR 达 68.3%，DCR 达 98.3%，中位 PFS 达 12.5 个月，中位 OS 为 21.4 个月，队列 5b 中有 68.4% 的患者在首次疗效评价时即出现肿瘤退缩，且肿瘤缓解程度深、持续时间长，缓解持续时间（DoR）达 16.6 个月。脑转移患者的颅内缓解程度深，iCR 为 31%，iORR 为 54%，iDCR 达 92.3%；全部 7 例应答患者在首次评价时（治疗开始后 6 周）即有颅内缓解，颅内应答迅速。中国注册临床研究显示与全球人群相比，一线治疗疗效相近，安全性更优。2024 年 6 月 11 日，卡马替尼在中国获批用于未经系统治疗的 METex14 跳突的局部晚期或转移性 NSCLC，且已纳入最新公布的国家医保药品目录（2024 年版）。此外，2024 年 ELCC 大会和 ASCO 大会公布了赛沃替尼和伯瑞替尼的一线治疗数据，进一步证实 METex14 跳突 NSCLC 患者一线接受 MET-TKI 治疗获益明确。目前多种 MET-TKI 并存，且缺乏头对头研究比较的情况下，如何选择治疗药物是临床医生和患者关注的重要问题，2024 WCLC 大会上公布了一项匹配调整间接比较（MAIC）研究，结果提示， 卡马替尼的一线治疗 OS 获益和治疗相关不良事件（TRAE）较其它多个 MET-TKI 呈现优势。

图 2：卡马替尼 MAIC 研究结果

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KRAS、HER2、EGFR 20ins: 热门靶点，多方案治疗探索不止

KRAS 突变是近年来临床探索的热点之一。在 2024 年 ASCO 大会上，KRYSTAL-12 研究公布最新数据，结果显示 Adagrasib 治疗既往经治 KRAS+ NSCLC 的 ORR 为 32%，中位 PFS 为 5.5 个月。另外多个 KRAS G12C 单药（如 IBI351、Divarasib）在后线治疗中公布数据，进一步丰富了该领域单药治疗的临床证据。此外，ASCO 大会中还公布了多项联合方案治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 的研究，一线联合治疗的 ORR 达 65%-81.8%，但需要重视肝毒性等 AE 的管理。对于 HER2 靶点，以抗体偶联药物（ADC）为代表近年来不断在 HER2 变异 NSCLC 治疗中取得佳绩，2024 WCLC 大会公布了 DESTINY-Lung 03 研究第一部分的最新数据，结果显示德曲妥珠单抗在 HER2 过表达 NSCLC 经治患者中展现出较目前标准治疗具有前景的改善作用。对于 HER2 突变患者，Beamion LUNG-1 研究结果表明，TKI 类药物 Zongertinib 能够为 HER2 突变脑转移患者带来优异的颅内缓解和疾病控制，全人群和脑转移人群 AE 谱相似。此外，EGFR 20 外显子插入（EGFR 20ins）是 EGFR 突变类型中的一种特殊类型，发生率相对较低，患者总体预后较差。2024 ASCO 大会公布的 WU-KONG1B 研究的最新随访数据显示，舒沃替尼治疗含铂化疗失败的 EGFR ex20ins NSCLC 全球人群的 ORR 为 53.3%，安全性可耐受。与此同时，PAPILLON 研究也更新了最新随访数据，结果显示 Amivantamab 联合化疗治疗 EGFR ex20ins NSCLC 的中位 PFS 达11.4 个月。

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展望未来：前路漫漫，砥砺前行

精准治疗时代下，驱动基因阳性 NSCLC 的治疗仍面临诸多挑战，包括对于肿瘤发病机制的深入了解、治疗前的患者筛选、治疗时机的确定等等。未来，在新靶点研究及新药研发、寻找能够更好预测疗效的生物标志物、探索靶向药物的优势人群、靶向药物排兵布阵全程管理、AE 管理等方面仍需更多努力。借助靶向治疗的利刃，帮助更多少见突变 NSCLC 患者重获新生。

专家简介

段建春主任医师肿瘤学博士硕士生导师

中国医学科学院肿瘤医院山西医院内科主任

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科

CSCO 理事
CSCO 非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO 免疫治疗专家委员会委员
CSCO 青年专家委员会委员
CSCO 肉瘤专家委员会委员

2024 年肺癌少见突变领域进展迅速，引领精准治疗水平再创新高

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