Cell惊人发现：没有这个关键分子，癌症免疫疗法完全无效了！

近日，发表在Cell杂志上题为“Interferon-γ Drives Treg Fragility to Promote Anti-tumor Immunity”的研究证实，靶向调节性T细胞（regulatory T cell，Tregs）有望成为治疗癌症的有效途径。同时，研究揭示了癌症免疫疗法的一种重要机制，有望进一步扩大免疫疗法药物的潜能，使其能够治疗更多的癌症。

作为T细胞的一种，Tregs能够帮助维持人体免疫系统的微妙平衡。该研究的通讯作者Dario Vignali教授说：“这类细胞既能检测和消除机体的威胁，又能避免我们自身的细胞受到伤害。不过，在癌症中，Tregs可能是有害的。通过免疫抑制功能，它们能够阻止免疫系统检测和杀死癌细胞。”

尽管开发药物来清除Tregs似乎是一种合乎逻辑的抗癌疗法，但这种抗癌途径可能会导致危及生命的自身免疫并发症。因此，科学家们需要找到能够选择性靶向肿瘤内Tregs的方法。

3-D microscopic image of a tumor showing Tregs (green), blood vessels (red) and tumor matrix (blue)（来源：Vignali Lab）

1关键基因

几年前，Vignali教授和他的同事们发现，一种称为neuropilin-1（Nrp1）的表面蛋白几乎在所有浸润到小鼠肿瘤中的Tregs上都有表达。在严酷的肿瘤微环境中，Nrp1对维持Tregs的功能、完整性和生存非常重要。因此，Nrp1帮助抑制了机体天然的抗肿瘤免疫响应，从而帮助肿瘤存活。

让研究人员欣喜的是，在小鼠中阻断或删除Tregs上的Nrp1只影响了它们在肿瘤中的功能，并不影响机体的其它部分，因此，在消灭肿瘤的同时，不会诱导自身免疫或炎症性疾病。

在这项最新的研究中，科学家们得到了一个有趣的发现：在小鼠中，当Tregs失去Nrp1后，它们不仅失去了免疫抑制作用，还成了抗肿瘤免疫反应的积极“参与者”。更重要的是，研究还发现，预后较差的癌症患者中，表达Nrp1的Treg亚群水平要高得多。这表明，小鼠中的研究结果可能也同样适用于人类。

具体来说，研究小组构建了一个转基因小鼠模型。该模型中，有一半的Treg细胞群的Nrp1基因被删除了。结果发现，与所有Treg中Nrp1都存在的正常小鼠相比，这类经过处理的小鼠肿瘤生长显著降低。

该研究的第一作者Abigail E. Overacre-Delgoffe说：“删除Nrp1的Tregs不仅自身阻止免疫系统检测和杀死癌细胞的能力降低了，还阻止了正常的Treg细胞群发挥它们的免疫抑制功能。这使得免疫系统能够看见并攻击肿瘤。”

2惊人发现

此外，基因组和细胞分析发现，免疫分子IFN-γ影响了小鼠中Tregs的功能，尤其是肿瘤微环境中的Tregs。

利用另一种转基因小鼠模型，研究小组发现，IFNγ在削弱Tregs功能中发挥的作用对靶向PD-1的免疫疗法的成功非常关键。

Vignali教授说：“虽然我们认为，IFN-γ可能会影响Tregs的功能，从而影响免疫疗法的结果，但这一影响的‘重要程度’却让我们大吃一惊。当我们删除掉Tregs上的IFN-γ受体时（这样使得它们不再对IFNγ的影响敏感），免疫疗法药物完全无效了。从本质上来说，IFN-γ似乎使Tregs变得‘脆弱’（fragile），从而使它们失去了免疫抑制功能。因此，使Tregs变得‘脆弱’可能会是癌症免疫疗法有效的关键。”

3意义重大

作者们认为，这一发现意义重大。因为，该研究表明，如果能够获得一部分肿瘤相关的Tregs，使其失去它们的免疫抑制功能（可能是利用IFN-γ来实现这一点），也许足以触发连锁反应。这些失去免疫抑制功能的Tregs将影响其它肿瘤相关Tregs，从而在不产生自身免疫副作用的情况下促进抗肿瘤免疫反应。此外，追踪Tregs的“脆弱性”（fragility）可能会成为监测免疫治疗是否起作用的有效途径。

4其它相关

关于IFN-γ对癌症免疫疗法有多重要，小编曾在《Nature再次证实！做更好的癌症免疫疗法，这个分子很重要》一文中有过一次总结，其中涉及了1篇Nature、1篇Cell以及1篇NEJM。其中，Nature论文揭示了IFN-γ发挥抗肿瘤作用的机制：靶向血管细胞，切断了肿瘤的血液供应。另外两篇论文都揭示了IFN-γ与免疫疗法耐药性的关联。【点击查看3篇论文详情】

参考资料：1）Targeting Immune Cells that Help Tumors Stay Hidden Could Improve Immunotherapy