糖皮质激素，故事这么讲才生动

生信人 · 公众号 · 生物 · 2025-02-28 07:03

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今天给大家介绍一篇发表在 Endocrine Reviews 的文章 Current Challenges and Future Directions in the Assessment of Glucocorticoid Status 影响因子20.3。

这个文章是很有意义的，糖皮质激素可谓临床的万能药，但是从来没有系统的研究过它，也没有很好的进行评估，因此文章进行了详细的研究和讨论。当然做为了解生信人的各位，也知道我们选择这个方向，肯定还是因为有热点可以关注。我们联系到了三个方向的热点，感兴趣的可以直接划到底部。

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一、摘要

糖皮质激素（GC）以昼夜节律和超昼夜节律分泌，对维持生理稳态起着至关重要的作用，GC的过量和不足都与对健康不利的影响相关。当前对GC状态的评估主要基于临床，通常结合血清皮质醇值，这些值可能会根据正在评估的GC干扰而被刺激或抑制。在皮质醇水平极度变化的情况下，即明显过低或过高的水平，GC功能障碍的症状和体征可能是明显的。然而，当皮质醇GC状态值的干扰不太极端时，比如在评估GC替代治疗方案的优化时，症状和体征可能更加微妙或非特异性。目前评估GC状态的工具最适合识别深刻的干扰，但可能缺乏确认最佳GC状态的敏感性。此外，单一皮质醇值不一定反映个体的GC状态，因为它们受到个体间和个体内变异的影响，不考虑皮质醇分泌的脉冲性质、结合蛋白的变异，或由11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD）活性决定的局部组织浓度，以及GC受体敏感性。

在本综述中，我们评估了可能的替代方法，用于评估不完全依赖于循环皮质醇水平测量的GC状态。我们讨论了代谢组学特征变化、miRNA、基因表达、表观遗传学以及其他新颖生物标志物如GDF-15和骨钙素的潜力，这些未来可能有助于客观分类GC状态。

二、HPA-轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）

HPA轴指的是下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis），它是人体内分泌系统中一个关键的调控系统，负责响应压力和维持身体的生理平衡。HPA轴涉及几个关键的激素和器官：

1. 下丘脑（Hypothalamus）：这是大脑的一部分，它产生促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），这是一种刺激垂体前叶的激素。

2. 垂体前叶（Pituitary Gland）：接收到来自下丘脑的CRH后，垂体前叶会分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），这是一种作用于肾上腺皮质的激素。

3. 肾上腺（Adrenal Glands）：肾上腺位于肾脏的上方，分为皮质和髓质两部分。接收到ACTH后，肾上腺皮质会分泌包括糖皮质激素（如皮质醇）和矿皮质激素（如醛固酮）在内的多种激素。这些激素帮助身体应对压力，调节血糖水平，控制炎症反应，以及维持电解质平衡。

HPA轴的功能是通过一个负反馈机制进行调节的，确保身体在压力状态下能够迅速做出反应，同时在压力解除后恢复正常的生理状态。当身体经历压力时，HPA轴会被激活，导致皮质醇水平升高，这有助于身体应对压力源。然而，长期的HPA轴过度激活与多种健康问题相关，包括心血管疾病、代谢综合征、抑郁和焦虑等。

在医学上，HPA轴的功能可以通过各种测试来评估，例如通过测量血液中的ACTH和皮质醇水平，或者通过进行刺激测试（如合成ACTH刺激测试）来评估肾上腺的功能。这些测试有助于诊断和治疗与HPA轴相关的疾病，如艾迪生病（Addison's disease，肾上腺皮质功能减退）和库欣综合征（Cushing's syndrome，肾上腺皮质功能亢进）。

三、GC 信号通路

糖皮质激素（GC）信号通路是细胞对GC激素响应的分子机制，涉及一系列的步骤，从激素的产生、运输、进入细胞、与受体结合，到最终影响基因表达。

以下是GC信号通路的详细介绍：

1. 激素产生与分泌：肾上腺皮质在HPA轴的调控下产生GC，主要的GC是皮质醇在人类，和皮质osterone在啮齿类动物。

2. 激素运输： GC通过血液循环运输到全身各处。大多数GC与血浆中的皮质类固醇结合球蛋白（CBG）结合，小部分与白蛋白结合，只有一小部分以游离形式存在。

3. 细胞膜穿透： GC由于其脂溶性，能够自由扩散穿过细胞膜进入细胞内部。

4. 受体结合： GC进入细胞后，与细胞质中的糖皮质激素受体（GR）结合。GR是一种核受体，通常与热休克蛋白90（HSP90）和其他蛋白形成复合体。

5. 受体激活与核转位： GC与GR结合后，GR发生构象变化，与HSP90解离，暴露出核定位信号，GR二聚体随后转移到细胞核。

6. 基因调控：在细胞核内，GR与DNA上的糖皮质激素反应元件（GRE）结合，激活或抑制特定基因的转录。GR可以：直接与GRE结合，激活或抑制基因表达。与已结合到DNA上的其他转录因子相互作用，如与AP-1（激活蛋白-1）或NF-κB（核因子κB）复合体结合，抑制其激活的基因表达。

7. 非基因组效应：除了经典的基因组效应外，GC也能通过快速的非基因组机制影响细胞功能，如通过膜受体或影响细胞内信号传导途径。

8. 负反馈调节： GC作用于HPA轴的多个层面，包括下丘脑和垂体，通过负反馈机制调节自身的分泌。

9. 代谢与清除： GC在肝脏等组织中被代谢，通过肝脏和肾脏清除。

10. 组织特异性效应：不同组织中11β-HSD酶的活性不同，这些酶可以将活性GC转化为非活性形式，或者反之，从而在不同组织中调节GC的局部浓度。

GC信号通路的精细调控对于维持机体的稳态至关重要，它参与了对压力的响应、炎症的控制、代谢的调节以及许多其他生理过程。然而，GC信号通路的失调可能导致多种疾病，包括代谢综合征、糖尿病、骨质疏松症和心血管疾病等。因此，了解GC信号通路对于开发治疗这些疾病的策略非常重要。

四、肿瘤应用中的作用

糖皮质激素（GC）在肿瘤治疗中的使用主要是基于它们的抗炎和免疫抑制特性。以下是糖皮质激素在肿瘤治疗中的一些作用：

1. 抗炎作用：糖皮质激素能够减少炎症反应，这在肿瘤治疗中有助于减轻由肿瘤本身或治疗引起的炎症症状。

2. 免疫抑制：糖皮质激素能够抑制免疫系统的活性，减少免疫系统对肿瘤细胞的攻击，这在某些情况下可以用于控制与肿瘤相关的自身免疫反应。

3. 减轻副作用：在某些癌症治疗中，如化疗或放疗，糖皮质激素可用于预防或减轻治疗过程中可能出现的副作用，例如恶心、呕吐、水肿和疼痛。

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