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Nat Immunol | CD6和Themis作为γδIFN T细胞激活和增殖的关键调控分子

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-28 17:30

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撰文 | Qi

在免疫系统中，γδ T细胞是一类独特的T细胞亚群，在免疫监视、感染防御和肿瘤免疫中发挥着重要作用。近年来，科学家们发现γδ T细胞可以分为两个主要的功能亚群：产生白细胞介素-17A的 γδ ¹⁷ 细胞和产生干扰素-γ （IFN-γ）的 γδ ^IFN 细胞，两者在重症疟疾的病理生理中分别表现出保护和致病的作用。之前的工作已经表明这两种效应γδ T细胞亚群在胸腺发育早期存在不同的转录、信号和代谢需求 【1, 2】 ，但外周γδ ¹⁷ 和γδ ^IFN T细胞选择性激活的因素尚未得到很好地表征。

近日，来自葡萄牙 Gulbenkian 分子医学研究所的 Bruno Silva-Santos 团队等在 Nature Immunology 杂志上合作发表了文章 Signature cytokine-associated transcriptome analysis of effector γδ T cells identifies subset-specific regulators of peripheral activation ，他们通过建立 IL17a -GFP: Ifng -YFP双报告基因小鼠模型，在单细胞水平上对γδ ¹⁷ 和γδ ^IFN 细胞的转录组进行分析，鉴定出了一组在γδ ¹⁷ 和γδ ^IFN 细胞中特异性表达的标志基因，不仅为理解γδ T细胞的功能调控提供了新的认识，还为未来的免疫治疗策略提供了潜在靶点。

为了精确分离γδ ¹⁷ 和γδ ^IFN 细胞，该团队开发了一种 IL17a -GFP: Ifng -YFP双报告基因小鼠模型，通过流式细胞术从外周淋巴结中分离出γδ ¹⁷ 和γδ ^IFN 细胞。RNA-seq结果显示γδ ¹⁷ 和γδ ^IFN 细胞的基因表达模式截然不同，γδ ¹⁷ 细胞中高表达的基因主要与细胞信号传导和细胞间通讯相关，而γδ ^IFN 细胞则富集与翻译和核糖体代谢相关的基因，提示γδ ¹⁷ 细胞可能更擅长感知和整合外部信号，而γδ ^IFN 细胞则更倾向于快速增殖和效应功能的发挥。紧接着，他们从RNA-seq数据中筛选出50个在γδ ¹⁷ 和γδ ^IFN 细胞中差异表达最显著的基因，除了已知的细胞因子（如 IL17a 和 Ifng ）外，还有一些新发现的特征基因，如γδ ^IFN 细胞中与TCR信号相关的CD6和Themis。

CD6是一种T细胞特异性膜糖蛋白，物理上与TCR-CD3复合物共定位并结合，作为“共受体”参与αβ T细胞的激活，Themis也是一种T细胞特异性蛋白，在αβ T细胞的发育和激活中发挥重要作用，即促进胸腺细胞阳性选择和CD8+ T细胞对低亲和力配体的增殖反应，但两者在γδ T细胞中的作用仍然知之甚少 【3. 4】 。为探究 CD6 和 Themis 在γδ ^IFN 细胞中的功能，该团队使用 CD6 突变小鼠和 Themis 敲除小鼠。体外实验表明， CD6 和 Themis 的缺失显著降低了γδ ^IFN 细胞的激活和增殖能力，特别是在TCR刺激下， CD6 和 Themis 缺陷的γδ ^IFN 细胞表现出较低的CD44、CD69和CD25表达水平，且细胞增殖受到抑制。在体内实验中，该团队使用 Plasmodium berghei （疟原虫）感染模型进一步验证了CD6和Themis的功能。结果显示， CD6 突变小鼠和 Themis 敲除小鼠对实验性脑疟疾的敏感性显著降低，且γδ ^IFN 细胞的激活和增殖能力受到抑制。这些结果表明， CD6 和 Themis 在γδ ^IFN 细胞的免疫反应中起到了关键的调控作用。

综上，这项工作通过双报告基因小鼠模型和转录组分析，在单细胞水平上揭示了γδ ¹⁷ 和γδ ^IFN 细胞的基因表达差异，并鉴定出了一组新的标志性基因，不仅加深了人们对γδ T细胞功能多样性的理解，还为未来的免疫治疗和疾病干预提供了新的思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41590-024-02073-8

制版人：十一

参考文献

1. Fiala, G. J., Gomes, A. Q. & Silva-Santos, B. From thymus to periphery: molecular basis of efector γδ-T cell diferentiation. Immunol. Rev. 298, 47–60 (2020).

2. Haas, J. D. et al. Development of interleukin-17-producing γδ T cells is restricted to a functional embryonic wave. Immunity 37, 48–59 (2012).

3. Choi, S. et al. THEMIS enhances TCR signaling and enables positive selection by selective inhibition of the phosphatase SHP-1. Nat. Immunol. 18, 433–441 (2017).

4. Brzostek, J. et al. T cell receptor and cytokine signal integration in CD8+ T cells is mediated by the protein Themis. Nat. Immunol. 21, 186–198 (2020).

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