众所周知，肿瘤细胞素来狡猾，擅长伪装，极易躲避T细胞的“扫描系统”。它们的首要目标就是成功潜伏于机体的免疫系统之中，为此它们可以无所不用其极。
其中，结盟T细胞表面的PD-1分子，便是策反T细胞的重要手段之一，以此可使得骁勇善战的T细胞顿时变得萎靡不振、疲顿不堪。
因而，衰竭T细胞的缴械投降也使得免疫系统兵败如山倒，只能任由肿瘤细胞在机体之中兴风作浪。
那么为了在与肿瘤的激烈鏖战中吹起胜利的号角，重振T细胞的雄风就是迫在眉睫的事情。显然，近年来通过破坏PD-1/PD-L1的联盟，可使得T细胞重新变得生龙活虎，发挥出其应有的威力。
但遗憾的是，即便如此，该法并不能“唤醒”所有患者的T细胞。因而，研究者们也一直在寻找背后的原因以及克服的方法。
但近日Science发表的两篇文章表明，即使PD-1牵制的“刹车系统”被释放，肿瘤特异性T细胞仍需要其他“染料”来扩大其队伍，修复有效的免疫反应。而这一“染料”就来自于T细胞共刺激因子CD28。
其实，T细胞活化需两种信号：TCR信号和共刺激因子信号（如CD28），而T细胞表面还存在着共抑制因子（如PD-1），可作为免疫检查点维持着免疫稳态。
目前学术界普遍认为PD-1阻断主要通过抑制TCR信号转导来逆转衰竭T细胞（进行性功能丧失），而不是在T细胞应答的激活和效应阶段。
可现在越来越多的证据表明，除此之外，PD1阻断还能靶向未衰竭的T细胞，且其在T细胞应答的早期阶段及免疫监视过程中也发挥了一定的作用。
Hui等研究者首先通过TIRF显微镜发现，在PD-1与PD-L1相互作用的30s内，CD28与PD-1会在TCR附近短暂的向心聚集成簇，有利于活化的PD-1对CD28的去磷酸化作用。
随后他们构建了无细胞生物重建系统证明了，PD-1与PD-L1的结合可导致PD-1细胞质结构域中的两种酪氨酸（Y224和Y248）在激酶Lck的作用下磷酸化，进而募集了细胞溶质酪氨酸磷酸酶SHP2来使PD-1本身以及CD28去磷酸化，进而可终止CD28信号传递并调节免疫抑制功能。
接着，他们鉴定了PD-1结合磷酸酶SHP2的直接靶标，并发现相比于TCR，CD28会成为PD-1阻断后的优选靶标，其次便是能磷酸化TCR、CD28和PD-1的酪氨酸激酶Lck。
另外，在完整的细胞体系中，相较于TCR，也是CD28在PD-1活化中优先被去磷酸化，反映出PD-1主要通过灭活CD28信号来抑制T细胞的功能。
因而，在本文研究中证实了
PD-1活化后可直接靶向CD28的胞质区域，且具有比T细胞受体下游分子更高的亲和力，进一步强调了CD28和PD-1通路之间的相互作用
，为PD-1定向免疫治疗的分子间相互作用的提供了新的见解。
与此同时，Kamphorst等人也证明了
CD28/B7共刺激途径在慢性病毒感染和癌症小鼠模型中有效的PD-1治疗和PD-1+ CD8 T细胞增值是必需的。
首先，在慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染的小鼠模型中用CTLA-4-Ig阻断CD28 / B7途径后，可阻止PD-1治疗后LCMV特异性CD8T细胞增殖以及产生应答反应。条件性基因缺失显示，LCMV特异性CD8 T细胞（P14细胞）增殖主要局限于表达CD28的细胞。
随后，研究者以患CT26结肠癌肿瘤的小鼠为研究对象，发现相比于抗PD-L1治疗小鼠，抗PD-L1 /抗-B7处理小鼠肿瘤不仅没有消退，反而有进行性发展；且其总生存期及存活率均没有得到显着改善。这也了表明B7的共刺激对于荷瘤小鼠有效的PD-1治疗是必需的。
最后，研究者还分析了接受PD-1治疗非小细胞肺癌（NSCLC）晚期患者外周血样本中CD8 T细胞的增殖（Ki-67）和活化（HLA-DR, CD38）状态。结果发现增殖的PD-1+ CD8 T细胞主要是CD28阳性的。因而，
CD28/B7通路在癌症患者的PD-1治疗中至关重要，可进一步评估CD28作为预测癌症患者CD8 T细胞应答的潜在生物标志物。
参考文献：1. Costimulation, a surprising connection for immunotherapy
2. T cell co-stimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1–mediated inhibition
3. Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent
