众所周知，癌基因信号通过增强增殖同时减少细胞凋亡来导致肿瘤生长。但过去十年中，越来越多的证据表明癌基因和与免疫系统存在相互作用，
癌基因
RAS是最早也是研究最多的癌基因，以此为例了解癌基因的免疫调节功能。
RAS蛋白是小GTP酶，充当分子开关，导致各种信号通路的激活（MAPK、PI3K、RAL-GEF），促进各种关键的细胞过程，如细胞增殖，分化和响应细胞外刺激的存活。
RAS家族成员由高度同源基因HRAS，NRAS，KRAS4A和KRAS4B基因编码，在~25%的人类癌症中发现了它们的激活突变，
大多数突变影响KRAS亚型
（~86%），KRAS突变主要见于胰腺导管腺癌（PDAC，~98%）、结直肠癌（CRC，~52%）和肺腺癌（LAC，~32%）。
Nat. Rev. Drug Discov 2014
致癌的KRAS突变介导自分泌效应，影响TME各类免疫细胞，促进炎症和逃避免疫反应，最终导致肿瘤进展，侵袭和进展。
炎症和癌症之间的关系可以追溯到18世纪，当时Rudolf Virchow在观察到肿瘤组织中存在白细胞后，首次假设癌症起源于慢性炎症部位.
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由感染诱导的炎症信号和自身免疫性疾病触发的外在途径;
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KRAS突变与促进肿瘤的炎症密切相关，被认为是致癌的主要因素。
Nat Commun 2020
致癌KRAS诱导几种炎性细胞因子、趋化因子和信号通路，促进这些癌症的肿瘤发生和侵袭性。
IL-6：肿瘤炎症、癌症转移核心分子
IL-8促进肿瘤发展
IL-1β：肿瘤治疗双向作用
IL-17与肿瘤免疫，敌人or朋友？
KRAS可以通过诱导对内皮细胞，成纤维细胞和ECM的影响来促进基质重塑，这也可以促进转移。
大多数实体瘤含有各种免疫细胞的浸润，包括髓系和淋巴谱系细胞，包括免疫抑制细胞：Tregs，MDSC，肿瘤相关巨噬细胞（TAM），中性粒细胞和肥大细胞等。
KRAS下游途径在塑造免疫微环境中起着至关重要的作用
，通过诱导NF-κB，激活了几种细胞因子和趋化因子的产生，包括TNF-α、IL1α/β、IL-6、CXCL1/2/5/8等，通过RAF/MAPK和PI3K也诱导IL-10，TGF-β和GM-CSF产生。
后PD-1时代，临床研究的一个主要目标是克服对针对PD-1和PD-L1的耐药性。比如医科院肿瘤医院Jie He（赫捷）院士曾发文报道：
KRAS-G12D mutation drives immune suppression and the primary resistance of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in non-small cell lung cancer，Cancer Communications. 2022;42:828–847。
尽管经历30 多年的努力，RAS 通常被认为是不可成药的靶点。
针对RAS癌基因的单一疗法在初始反应后大多失败，因为通过不同的机制（如RAS下游途径的反馈再激活）发生耐药性。
临床试验，也有一些专门针对KRAS突变癌症的炎症和免疫调节的治疗探索。
抗IL-6单克隆抗体siltuximab作为KRAS突变实体瘤的单一疗法进行了临床试验，但显示出有限的临床获益（NCT00841191）。
