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浅谈药物晶型

药事纵横 · 公众号 · 药品 · 2021-03-05 08:34

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一. 引言

不同原料药的晶型不同可能会导致药物无效，比如国产的尼莫地平片与进口药的晶型不同，导致其生物利用度仅为进口的1/3。雅培的利托那韦上市两年后，发现药物在过饱和溶液中药物发生降解，晶型也从原来的I型转变成II型，且溶解度变为原来的一半，疗效下降，因此撤市。2015版中国药典9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则中也提出了“优势晶型”的说法。

近年来，仿制药研发正如火如荼地进行着，而晶型的研发也被纳入了体外评价的一项质量考察指标；新药研发过程中也是力求优势晶型，并进行化合物晶型专利保护。

二. 晶型相关概念

所谓晶型就是晶体的类型。晶体是内部原子、离子、分子在空间作三维周期性的规则排列的具有格子构造的固体。

自然界存在的固态物质可分为晶体和非晶体两大类，晶体与非晶体的最本质差别在于组成晶体的原子、离子、分子等质点是规则排列的（长程序），而非晶体中这些质点除与其最相近外，基本上无规则地堆积在一起（短程序）。

晶体SiO2（左）与非晶体SiO2（右）

晶胞是能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学-结构特征的平行六面体最小单元。其中既能够保持晶体结构的对称性而体积又最基本特称“单位晶胞”，但亦常简称晶胞。晶胞大多是平行六面体。整块晶体可以看成是无数晶胞无隙并置而成的。晶胞参数 ;三组棱长 a、b、c及棱间交角α、β、γ。

晶胞

棱长与棱间夹角

七大晶系，分别为三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六方晶系，如图所示：

多晶型现象在有机药物中广泛存在，同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，因而形成不同的晶型，即产生多晶型。

三. 晶型对药物的影响：

1. 晶型不同，晶形不同

晶习是晶体习性的简称，是指一种晶体在一定外界条件下自发生长趋向形成某一种形态的特性，也称晶体习性、结晶习性、晶体惯态、晶癖。根据晶体外观：层状、树突状、刀刃状、针状、板状。

在不同的结晶条件下，晶胞的优先生长面不同，因此同一晶型的药物可以有多种不同的晶癖，根据不同的晶体形态无法确定具体的晶型。

2. 晶型不同，药物的熔点不同

同一化学结构的药物，由于结晶条件的不同，所形成的晶体内部构造不同，晶格能不同导致不同晶型的同一药物的熔点不同。部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别；也有部分药物不同晶型间熔点相差较大。

表1. 不同晶型的药物熔点

3. 晶型不同，药物的溶解度、溶出速率也会不同

不同晶型的药物的自由能不同，导致了其溶解度不同，一般说来，自由能越大，晶型越不稳定，溶解度越大、溶出速率越快。如下表：

表2. 不同温度下，某原料药不同晶型的溶解度（*10－4mol/l）

表3. 两种晶型药物的溶出速率

4. 晶型不同，药物的稳定性不同

多晶型药物根据稳定性可分为稳定型、亚稳定型和无定型。稳定型熵值小，晶格能大，晶型更稳定，无定型则稳定性相对较差；亚稳定型介于稳定型和无定型之间，储存一段时间会向稳定型转变。

表4. 3种晶型（依次为S型、H型和B型）的那格列奈不同温度下的X射线数据

5. 晶型不同，药物的生物利用度不同

药物的晶型不同，药物在体内的生物利用也会不同，例如，不同晶型红霉素的血清浓度，从实验结果可以看出，市售晶型的生物利用度比其他晶型差；而脱水和二水型生物利用度更高。

药物的不同晶型会有不同的熔点、晶癖、溶解度和溶出速率以及稳定性和生物利用度，因此，药物的晶型会影响制剂的生产过程和体内外的药物效果。药物的晶型在制剂研发过程中会随着一些条件的改变，而发生转变。

四. 晶型转变：

晶型转变的外界因素：

1. 温度

改变温度，固体药物分子的晶格能发生变化而使药物的晶型状态发生改变。药物的晶型在加热到某一温度下，药物会由不稳定型或亚稳定型转化成稳定型。如扎来普隆晶型II和III加热至75-80℃转变成晶型I。棕榈氯霉素87-89℃熔融后冷却后可使无效晶型A转变成有效晶型B。

2. 湿度

环境湿度变化时，可使固体药物失去或获得水分，从而引起晶型状态的转变。如盐酸金霉素有α、β两种晶型，金霉素在20℃、相对湿度75%以上的条件下，其β晶型可快速转化成溶出速率较慢的α晶型；而在干燥器内40天不发生转变。

3. 溶剂

多晶型药物的不同晶体，可通过不同溶剂和不同结晶条件重结晶制备。如使用共溶剂二乙醚、四氯化碳和环己烷，并调整比例，制备得到吲哒帕胺的四种晶型，一种无水晶型和三种溶剂化物。

4. 机械作用力

当机械作用力（粉碎、剪切、压缩）作用于药物时，药物会产生晶格缺陷，发生晶格畸变，洁净程度降低甚至无定形化或晶型转变等。

晶型转变的工艺过程：

1. 粉碎过程

粉碎是药物研发过程中，对原料药减小粒径或增加比表面积进行预处理的最常用手段是粉碎，多为气流粉碎或研磨。研磨过程将对体系引入机械能和热能，机械力和热能有可能诱导晶型转变。一方面研磨过程有可能诱导一种晶型直接向另外一种晶型发生转变，而另外一方面也有可能打破晶格的结构，使晶态药物转变成无定形态药物，或者通过转变成无定形态药物重结晶进而转变成另外一种晶型。并随研磨时间长短、是否有晶种存在、研磨机器和研磨温度的不同及是否有加入物, 其晶型转变的方向、速度和程度都会有很大的差异。如对无味氯霉素进行研磨，药物晶型由B型转变成A型。

2. 湿法制粒过程

湿法制粒是固体口服制剂常用的操作过程，溶剂的使用有可能造成溶剂诱导晶型的转变，制粒过程中涉及到的机械挤压和破碎造粒，产生的压力和热能等因素诱导晶型的转变，如尼莫地平在高剪切制粒过程中，由晶型I转变成晶型II。

3. 干燥过程

干燥过程去除溶剂的加热操作，干燥温度要高于室温，也有可能造成晶型的转变，尤其溶剂化物在干燥过程中容易失去结晶水或溶剂分子。如在湿法制粒过程中，茶碱无水物变为一水合物。然而在干燥过程中茶碱一水合物可完全变回无水物。

4. 压片

压片的过程，压力和压片过程中产生的热量会使药物晶体内部的能量发生变化，导致晶体结构和晶型的转变。通常多晶型药物的亚稳定型与稳定型在压力下会相互转变，并且随着压力的增大或压片次数的增多而风险增大。例如，利福平的晶型Ⅱ在超过一定压力时转化为晶型Ⅰ。法莫替丁的晶型 B 在压片过程中转化为晶型 A。

5. 混悬制剂

在混悬液中，亚稳定型的结晶，因其较高的表面自由能，使其有自发聚集、转变的趋势。

五. 晶型的检测

药物的不同晶型会影响药物的溶解度、溶出率、生物利用度以及存储稳定性，进而引起药物的质量和疗效的差异，因此对晶型进行质量控制在药物研发过程中至关重要。晶型检测的常用手段如下：

1. X射线衍射法

X射线衍射法可区别晶态与非晶态，测定晶型结构，并对不同晶型的混合物进行定量分析，确定结晶度。如下图：

浅谈药物晶型

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