利妥昔单抗剂量密度方案对高危DLBCL患者疗效更好？

背景

过去10年间，对于DLBCL的治疗进展迅速，特别是利妥昔单抗（R）联合标准CHOP方案（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松）后，5年缓解率达到50%。但年龄<60岁、具有中或高危因素（aa-IPI评分2或3分）的患者预后仍较差，标准R-CHOP方案效果欠佳。对于这些患者，在一线治疗时，尝试给予剂量密度化疗或大剂量化疗联合干细胞移植。一项II期研究显示利妥昔单抗＋大剂量化疗联合自体干细胞移植为这类患者带来临床获益。我们的前期II期研究也显示短疗程剂量密度免疫化疗＋大剂量化疗＋自体干细胞移治疗60岁以下高危DLBCL患者，4年无进展生存（PFS）达到73%。

方法

开放标签、随机、对照、2X2析因分析、多中心、III期临床研究。入组患者28-65岁新确诊、CD20阳性DLBCL或3b滤泡淋巴瘤，具有中－高危风险（aa-IPI评分2或3分），ECOG 0-2分，器官功能正常。患者分组及给药方案如图1。

主要研究终点为无失败生存（FFS），其定义为从随机开始至以下任何事件发生的时间：疾病进展、4周期R-CHOP或R-MegaCHOP化疗无反应、复发、或任何原因导致的死亡。次要研究终点包括总生存（OS），化疗反应率等。　　

结果

自2006年1月10日至2010年9月8日，共399例患者随机入组，其中移植组199例，非移植组200例；化疗方案为R-CHOP－14组203例，R-MegaCHOP－14组196例。移植组与非移植组基线特征一致。

移植组74%（148/199）完成治疗计划，非移植组88％（177/200）。移植组2%患者由于外周血条件不符合移植要求没有进行移植治疗。

整体患者平均随访时间72个月（57-88月）。2年FFS为66%（95%CI 62-71），OS 82%（78-86），PFS 69%（64-73）;5年FFS为64%（95%CI 59-68），OS 77%（73-81），PFS 66%（61-70）。依据aa-IPI评分分层，aa-IPI 2分亚组2年FFS为70%（95%CI 64-75），5年OS 81%（76-85）；3分亚组2年FFS为57%（95%CI 47-66），5年OS 69%（58-77）。

移植组患者2年FFS显著优于非移植组（n＝60；71%［95%CI 64-77］） vs . n＝83；62%［55-68］；HR 0.65 ［95%CI 0.47-0.91］;P=0.012）。R-CHOP－14组与R-MegaCHOP－14组2年FFS无显著性差异（n＝72；67%［95%CI 60-73］） vs . n＝71；66%［59-72］；HR 1.04 ［95%CI 0.75-1.45］;P=0.77）。截止数据分析时，移植组45例死亡，非移植组46例，两组5年OS 78% vs. 77%，无统计学差异（p＝0.91）。R-CHOP－14组44例死亡，R-MegaCHOP－14组47例死亡，两组5年OS 77% vs. 76%，无统计学差异（p＝0.54）。

aa-IPI 2分的患者中，2年FFS移植组vs. 非移植组为75%（n＝39；［95%CI 67-81］）vs. 65%( n＝54；［57-72］)，两组具有统计学差异（HR 0.65 ［95%CI 0.43-0.98］;P=0.038）；5年OS 81%（n＝29；［95%CI 73-86］）vs. 81%( n＝29；［73-86］)，两组具没有统计学差异（HR 0.99 ［95%CI 0.59-1.66］;P=0.99）。aa-IPI 3分的患者中，2年FFS移植组vs. 非移植组为62%（n＝21；［95%CI 47-73］）vs. 52%( n＝29；［38-64］)，两组没具有统计学差异（HR 0.67 ［95%CI 0.38-1.17］;P=0.16）；5年OS 69%（n＝16；［95%CI 55-80］）vs. 68%( n＝17；［53-79］)，两组具没有统计学差异（HR 0.96 ［95%CI 0.48-1.90］;P=0.90）。

全体患者中74%（295/399）的患者达到完全缓解（CR），7%（27/399）达到部分缓解（PR），无化疗反应及进展者12%（47/399）。移植组CR率76%（151/199），非移植组为72%（144/200），两组没有统计学差异（p＝0.38）；两组PR率3% vs. 11％，化疗无反应率12% vs. 12%。

移植组58例进展、非移植组76例患者进展后，两组2年FFS为72%（95%CI 65-78）vs. 65%(58-71)，没具有统计学差异（HR 0.72 ［95%CI 0.51-1.01］;P=0.064）。

森林图显示无论何种分层因素（化疗方案，aa-IPI评分，年龄，性别，病理类型），移植组患者均更为获益。

移植组患者43例（22%）治疗失败，后续给予补救治疗，12例再次进行自体或异体干细胞移植。非移植组67例（34%）治疗失败，均接受2线治疗，37例接受干细胞移植（36例自体移植，1例异体移植）。8例患者CNS复发，2例为移植组，6例为非移植组。

3级及以上血液系统不良反应，移植组183件（92%），非移植组135件（68%）。3级及以上非血液系统不良事件两组为90（45%）vs. 31（16%），最常见非血液学不良反应为消化道毒性（49 [25%] vs 19 [10%]）。

因不良反应导致治疗终止的，移植组12例（6例感染，4例长期中性粒细胞减少，1例胃肠道反应，1例心脏毒性），非移植组2例（1例感染，1例长期中性粒细胞减少）。

全体患者治疗相关死亡3%（13/399）, 移植组8例（4%），非移植组5例（3%）。治疗相关性死亡的原因包括革兰阴性肺炎合并感染性休克（n = 7）、胃肠道并发症（中毒性巨结肠症或出血性结肠炎；n = 2）、恶病质（n = 1）、心脏衰竭（n = 1）、脑炎（n = 1）和多器官功能衰竭（n = 1）。

结论

短疗程利妥昔单抗剂量密度化疗＋R-MAD＋ BEAM＋自体干细胞移植可以降低年轻DLBCL患者长疗程利妥昔单抗剂量密度化疗的治疗失败率。但是由于没有总生存的改善，其临床意义有待进一步考证。

小编点评：

中高危DLBCL患者预后欠佳。这项随机、对照、III期研究结果显示出短疗程利妥昔单抗剂量密度化疗＋R-MAD＋ BEAM＋自体干细胞移（移植组）比较足疗程利妥昔单抗剂量密度化疗（非移植组）FFS有所改善，但没有达到研究预期15%的目标。虽然结果具有统计学差异，但是FFS的提高没有延伸至OS改善。

虽然很多关于DLBCL的随机研究中，都以FFS作为主要研究终点，但是该研究针对的是人群主要为年轻患者（年龄<65岁），以FFS最为终点是否恰当有待商榷。亚组分析中aa-IPI 2分亚组移植组较非移植组FFS提高且有统计学差异，但在aa-IPI 3分亚组该差异并未体现，并且3分亚组的病例数较少可能对分析结果产生影响。另外，后续治疗（补救治疗，二线治疗后干细胞移植的成功等）会影响到OS的结果。

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

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