本文介绍了Nature medicine公布的KAT6A抑制剂PF-07248144在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的单药治疗以及与fulvestrant联合治疗的Ⅰ期临床评估结果。文章还概述了KAT6A的生物学特性，包括其在多种肿瘤中的过表达，以及不同KAT6A抑制剂的研发进展和临床评估情况。
PF-07248144在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的单药治疗和联合治疗中显示出初步疗效。单药治疗的客观缓解率为11.4%，中位缓解持续时间为12个月，中位无进展生存期为3.3个月。联合治疗的客观缓解率为30.2%，中位缓解持续时间为9.2个月，中位无进展生存期为10.7个月。
KAT6A是MYST家族的一员，负责H3K23的乙酰化。它在多种肿瘤中过表达，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌等。研究表明，KAT6A与癌症的发生发展密切相关，其敲除能够诱导细胞周期停滞，抑制肿瘤生长。
文章介绍了多种KAT6A抑制剂的研发进展和临床评估情况，包括WM-8014、WM-1119、CTx-648、BAY-184等。其中，PF-07248144是辉瑞公司研发的KAT6A抑制剂，已经在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中体现出初步疗效。
2024
年，
Nature medicine
公布了
KAT6A
抑制剂
PF-07248144
在
ER+/HER2-
晚期乳腺癌患者中的
单药治疗以及与
fulvestrant
联合治疗
的
Ⅰ
期临床评估结果：
安全性：
单药治疗或联合用药导致的
3
级不良反应主要为：中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血。单药组和联合治疗组分别只有
1
例和
3
例患者因此停药。
有效性：
单药治疗：客观缓解率
: 11.4 %，
中位缓解持续时间：
12 months，
中位无进展生存期：
3.3 months
；
联合治疗：客观缓解率：
30.2 %，
中位缓解持续时间：
9.2 months，
中位无进展生存期：
10.7 months
。
PF-07248144
在
Ⅰ
期临床结果发出的积极信号，这意味着
KAT6A
可能是乳腺癌治疗的重要靶点。
KAT6A
简介
赖氨酸乙酰转移酶
6A
（
KAT6A
，又称
MOZ
，
MYST3
）是
MYST
家族的一员，负责
H3K23
的乙酰化。
MYST
家族主要包含
KAT6A
、
KAT6B
、
KAT7
、
KAT5
、
KAT8
五位成员，它们具有共同的
MYST
催化结构域，其在氨基酸序列上具有
95%
的相似性。除
MYST
催化结构域外，
KAT6A
还主要包括
NEMM
结构域（负责核定位）、两个
PHD
锌指结构域（识别如
H3K23me3
组蛋白甲基化标记并介导蛋白相互作用）以及
Glu/Asp
富集区和
Ser/Met
富集区（主要负责转录激活）。
KAT6A
往往以四聚体复合物（
KAT6A-BRPF1-ING5-EAF6
）的形式发挥其底物识别以及乙酰化作用。
(Nat Rev Drug Discov. 2025 Feb;24(2):112-133. /Trends Pharmacol Sci. 2024 Mar;45(3):243-254.)
KAT6A
与癌症
KAT6A
在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌和髓母细胞瘤等多种肿瘤中过表达。研究表明，
KAT6A
与
CBP/NCOA3/EP300
等发生染色体易位形成融合蛋白并驱动急性髓系白血病的发生发展；
KAT6A
的敲除能够诱导细胞周期停滞，抑制集落形成能力、促进细胞衰老，在小鼠体内显著抑制
AML
肿瘤生长，提高生存能力。（
Cancer Discov (2022) 12 (3): 792-811.
）
KAT6A
在
15%
的乳腺癌中发生扩增或过表达，其在
ER+HER2-
乳腺癌发生的频率更高。
KAT6A
高表达的肿瘤细胞中的
ERα
的
mRNA
和蛋白质水平更高，研究表明
KAT6A
结合在
ESR1
基因启动子近端区域催化
H3
发生乙酰化进而增强
ERα
的表达，当
KAT6A
的
MYST
结构域突变导致其催化活性丧失时
KAT6A
的表达不会对
ERα
的表达产生影响。在小鼠体内，
KAT6A
的敲除有效降低了
ERα
的表达并能显著抑制
ER+HER2-
乳腺癌肿瘤的生长，延长了小鼠的无进展生存期。（
Oncogene. 2017 May 18;36(20):2910-2918.
）
在肝癌细胞中，
KAT6A
的表达量显著高于正常细胞，并且对
sorafenib
耐药肝癌细胞中
KAT6A
的表达量也是显著提升的。
KAT6A
的敲除以及
KAT6A
抑制剂
WM-1119
与
sorafenib
联合使用能够有效抑制
sorafenib
耐药性肝癌细胞的生长。（
British Journal of Cancer (2022) 127:202-210.
）
KAT6A
抑制剂的研发进展（临床前）
WM-8014
：
该化合物对
KAT6A/6B
的选择性较高，同时也保留了一定的
KAT5/7
的抑制活性。
WM-8014
能有效诱导细胞周期停止与细胞衰老，不会诱发细胞凋亡。但是
WM-8014
的血浆蛋白结合率高，不利于体内活性探究。（
Nature. 2018 Aug;560(7717):253-257.
）
WM-1119
：
是在
WM-8014
的结构基础上优化得到的，在一定程度上提升了对
KAT6A/6B
的选择性以及抗增殖活性。只是该抑制剂的体内代谢降解速度较快，需要采用
3-4
次
/
天的给药频率。
WM-1119
在体内能够有效抑制淋巴瘤生长，耐受性良好。（
Nature. 2018 Aug;560(7717):253-257.
）
CTx-648(PF-9363)
：
是一种
KAT6A/6B
的高选择性抑制剂，能够有效抑制
H3K23
的乙酰化，抗增殖活性强。在
ER+HER2-
乳腺癌肿瘤、
PDX
模型以及氟维斯群抗性的乳腺癌模型中
CTx-648
的抗肿瘤活性显著，有效提升了小鼠的生存能力。（
Cell Chem Biol. 2023 Oct 19;30(10):1191-1210.e20.
）
BAY-184:
KAT6A/B
的高效抑制剂，仍保留对
KAT7
抑制活性。
BAY-184
能够有效抑制多种
ER
阳性乳腺癌细胞的生长。代谢稳定性一般，半衰期短，口服生物利用度中等（
60%
）。
BAY-184
以口服给药的方式实现有效的肿瘤生长抑制活性耐受性良好。（
J. Med. Chem. 2024, 67, 19282−19303.
）
KAT6A
抑制剂的研发进展（临床评估）
PF-07248144
：
由辉瑞公司研发，如开头所述在
ER+/HER2-
晚期乳腺癌患者中体现初步疗效。（
NCT04606446
）
OP-3136:
Olema
公司研发的
KAT6A
选择性抑制剂，该抑制剂能够联合抗激素药物
Fulvestrant
、
Palazestrant
或者
CDK4/6
抑制剂
Ribociclib
在
KAT6A
过表达的
ER
阳性乳腺癌细胞中实现更有效的抗增殖活性，在
T47D CDX
模型中能够有效抑制肿瘤生长。（
Olema
官网）该抑制剂用于治疗晚期或转移性实体瘤，目前处于临床招募阶段（
NCT06784193
）。
MEN2312:
由英矽智能开发的
KAT6A
选择性抑制剂，目前处于
Ⅰ
期临床招募阶段，单一或联合
SERD
抑制剂
Elacestrant
用于治疗晚期乳腺癌。（
NCT06638307
）
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