《自然》子刊：有些癌细胞转移竟然是被“挤”走的！新疗法或能阻止这一过程 | 科学大发现

实在是没想到，有些癌细胞转移的原因居然是——「太挤了」。

5月底，来自约翰·霍普金斯大学的Daniele Gilkes博士团队和Denis Wirtz博士团队，与来自耶鲁大学的华人科学家Rong Fan博士团队，共同在著名期刊《自然通讯》上发表重要研究成果[1]，他们发现，当高速生长的癌细胞繁殖速度太快，导致原发病灶内太拥挤时，那些不堪忍受拥挤的癌细胞会释放两种特殊信号，「太挤了」和「往其他地方走走」。

Denis Wirtz博士（左）、Rong Fan博士（中）、Daniele Gilkes博士（右）

周围接受信号的癌细胞会立马带好自己的东西，往其他地方转移。

这个发现可厉害了！要知道，现在90%的癌症死亡是由癌症转移导致的。如果科学家能找到一种药物，让癌细胞老老实实待在原地，等候外科医生的手术清除，或者静候各种药物的屠杀，那癌症导致的死亡人数或许会少很多。

不幸的是，目前没有专门用来抑制癌细胞转移的药物，因为制药商认为，预防癌症转移的最好办法是直捣黄巢，消灭原发病灶[2]。然而，癌症的复发转移直到今天仍旧是导致癌症死亡的主要原因。也许我们真该换个思路了。

Wirtz博士既然想直接阻止癌细胞的扩散转移，那首先他们得找到转移背后的直接原因。

首先，Wirtz等人想看看在什么情况下细胞会扩散转移，以及什么类型的细胞会扩散转移。他们选用了六个细胞株系，转移性人纤维肉瘤细胞（HT1080）、人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）和人胶质母细胞瘤细胞（U-87），以及非转移性癌细胞（MCF7）、非致瘤人肺成纤维细胞（WI-38）和人上皮细胞（MCF10A），让它们住在类似于人体组织的三维肿瘤微环境（研究人员起名为3D胶原基质）中，尽情增殖、繁衍生息。不负众望，这些细胞果然都是现实的主儿，好吃好喝伺候着，很快它们在3D胶原基质中就要住不下了，一个个堆叠、拥挤，阵容相当可观。

HT1080细胞在3D胶原基质中的增殖

这时候，研究人员观察到，当细胞密度变得特别大的时候，那些具有转移性的细胞HT1080、MDA-MB-231、U-87都快速动身要离开这个快被挤碎的房间了，也就是发生迁移。而相比之下，没有转移性的细胞MCF7、WI-38、MCF10A，它们即便被挤成渣也没有要走的意思。

这就奇怪了，同样拥挤，为什么有的细胞会走、有的细胞不走？为了查清楚这个怪象，Wirtz博士等人进行下一步研究。

他们进行大胆的假设。首先他们考虑3D基质对细胞的迁移是否有一定的影响，使那些具有转移性的细胞得以早日脱离苦海，去更广阔的地方发展人口。于是在这个假设的基础上，研究人员们进行试验，可是他们很快发现，基质只是基质，只会提供营养。因此，研究人员得到了肯定的答案，细胞迁移这事不能怪基质。

排除了基质，接着研究人员发现，所有具有转移性的细胞，当它们密密匝匝地聚在肿瘤微环境中，它们的基因表达发生变化，致使它们分泌出一些细胞因子，而在这些细胞因子中研究人员发现了白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素8（IL-8），当细胞密度增加时，肿瘤微环境中IL-6和IL-8的局部浓度也会跟着增加，巧合的是这个时候细胞就会发生迁移[3,4]。

那么到底是IL-6让这些细胞发生了迁移，还是IL-8的作用呢？研究人员继续探索，它们发现，单独的IL-6或IL-8都不能让转移性肿瘤细胞和癌细胞发生迁移，而当IL-6与IL-8混合且比例为5:2的时候，细胞的迁移速度明显加快。看来单独喊「太挤了」，癌细胞就原地不动；单独喊「往其他地方走走」，癌细胞就想，凭什么呢？

尽管研究人员不清楚IL-6或IL-8产生背后的分子机制。但是目前看来，知道是它们两个在起作用就已经有很大帮助了。

于是，研究人员开始对症下药，用IL-6受体抑制剂（Tocilizumab，该药对复发性卵巢癌的疗效目前正处于临床试验中[5]）和IL-8受体抑制剂（Reparixin，该药正被评估为乳腺癌的可能治疗[6,7]）同时来阻止IL-6/8通路的信号传导。欣慰的是，这两种药物联合使用时，细胞迁移的速度明显有所降低，也就是说利用Tocilizumab和Reparixin这两个药物进行新的靶向治疗，能够有效阻止细胞的转移。

IL-6和IL-8为影响癌细胞运动的条件（左）

Tocilizumab和Reparixin可用于阻断IL-6和IL-8的同源受体（右）

可是这些研究毕竟是在体外做的，如果放在体内复杂的环境中，得到的结果还会这么可观吗？

为了验证在体内是否也有同样的效果，Wirtz团队开始第二部分——体内试验。他们选用的是自家学校培养的NSG（NOD SCID GAMMA）小鼠，年龄在5-7周。

怎么做呢？研究人员先在小鼠体内注射人乳腺癌细胞，让肿瘤长起来。然后分别注射生理盐水、Tocilizumab、Reparixin以及Tocilizumab和Reparixin的混合物，6周后，他们观察到小鼠被切除的肿瘤都一边儿大，看来这两种药物确实对肿瘤的增殖没效果。但对于癌细胞有没有发生转移，这可有的说了。结果显示，单独注射过药物Tocilizumab、Reparixin和生理盐水的小鼠，肺和淋巴上的癌细胞密密麻麻，让人分分钟犯密集恐惧症。而两种药物都注射了的小鼠，它们的肺和淋巴结上的癌细胞很少很少！结果赤裸裸地摆在眼前——Tocilizumab和Reparixin协同作战，能够有效降低癌细胞的转移！

左图：肺癌细胞转移情况染色图像（对照组癌细胞转移较多，单独使用Tocilizumab组和Reparixin组癌细胞转移也较多，而两药混合组癌细胞转移较少）；右图：淋巴结癌细胞转移情况染色图像（与左图结果相似）

不过，虽然研究结果让人兴奋，但还是要保持低调。因为目前这项研究只是在动物身上成功了，而如果要进入临床、为人类做贡献，那么科学家们还必须打起十二分精神，继续前进。当然，我们有信心能够看到这个新的治疗方法应用在人体上，期待人类癌症转移被遏制！

参考资料

[1] Jayatilaka H, Tyle P, Chen J J, et al. Synergistic IL-6 and IL-8 paracrine signalling pathway infers a strategy to inhibit tumour cell migration[J]. Nature communications, 2017, 8: 15584.

[2] https://hub.jhu.edu/2017/05/26/cellular-target-cancer-spread/

[3] Swartz, M. A. et al. Tumor microenvironment complexity: emerging roles in cancer therapy. Cancer Res. 72, 2473–2480 (2012).

[4] Joyce, J. A. & Pollard, J. W. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat.Rev. Cancer 9, 239–252 (2009).

[5]Wolf, K. et al. Multi-step pericellular proteolysis controls the transition from individual to collective cancer cell invasion. Nat. Cell Biol. 9, 893–904 (2007).

[6] Sabeh, F., Shimizu-Hirota, R. & Weiss, S. J. Protease-dependent versus-independent cancer cell invasion programs: three-dimensional amoeboid movement revisited. J. Cell Biol. 185, 11–19 (2009).

[7] Gilkes, D. M., Semenza, G. L. & Wirtz, D. Hypoxia and the extracellular matrix:drivers of tumour metastasis. Nat. Rev. Cancer 14, 430–439 (2014).