杭师大邵欣欣/汕头大学倪绍飞Org. Lett.: 通过碱促进的卤原子转移制备偶氮取代的双环[1.1.1]戊烷

作为苯环的电子等排体，双环[1.1.1]戊烷结构近年来在药物设计中得到了广泛的应用，其在优化化合物的成药属性方面具有非常明显的优势，如溶解性、代谢稳定性、渗透性等。因此，胺基取代的双环[1.1.1]戊烷代替芳胺在合成化学和药物化学中具有重要意义，其可以最大限度地降低特异性药物不良相互作用(IADRs)的风险。近日， 杭州师范大学邵欣欣课题组与汕头大学倪绍飞课题组 合作报道了一种以芳基重氮盐为前体通过卤原子转移(XAT)介导的自由基型反应精准制备偶氮基团取代的双环[1.1.1]戊烷衍生物策略，相关工作发表以“Synthesis of Azo-Substituted Bicyclo[1.1.1]pentanes (BCPs) via Base-Promoted Halogen Atom Transfer”为题发表在 Org. Lett. 上(DOI: 10.1021/acs.orglett.4c01546)。

通过碱促进的卤原子转移制备偶氮取代的双环[1.1.1]戊烷

碳-氮键的精准构筑是合成化学研究的热点与难点，近些年来关于胺基取代的双环[1.1.1]戊烷类衍生物的合成得到了许多课题组的关注，其主要使用一系列亲核、亲电与自由基型的胺化试剂转化而来（图一）。芳基重氮盐制备简便、反应活性高，也可作为一种亲电试剂，实现向目标分子中高效引入偶氮基团。基于化学键能的差异发展的卤原子转移(XAT)策略由于具有优秀的化学选择性，在自由基反应中扮演者越来越重要的作用。刘巍、Leonori、俞寿云、夏鹏举等课题组在卤原子转移(XAT)的研究中实现了诸多化学键的高效构筑。该文作者在近期基于此实现了烷基卤化物的偶氮化反应( Nat. Commun . 2022 , 13 , 6961)以及烯烃的全氟烷基-偶氮化反应( Org. Chem. Front. , 2024 , 11 , 2161. Hot Article)。在该工作中，作者设想以[1.1.1]螺浆烷作为起始原料，经过碱诱导的卤原子转移(XAT)过程实现其与芳基重氮盐、全氟卤代烷的三组分偶联反应；此外，从[1.1.1]螺浆烷出发合成的3-碘双环［1.1.1］戊烷也可经过类似的反应路径制备胺基取代的双环[1.1.1]戊烷类衍生物。值得注意的是，在该反应过程中，芳基重氮盐表现出两个重要作用：芳基自由基前体（烷基自由基引发剂）与胺化试剂。此外，它还可以快速构建两个季碳中心（图一）。

图一 胺基取代的双环[1.1.1]戊烷类衍生物的合成进展以及该工作设想（图片来源: Org. Lett. ）

基于此想法，作者首先在碳酸铯作为碱，甲醇为溶剂下使用容易合成的3-碘双环［1.1.1］戊烷 与芳基重氮盐反应，实验结果显示，包括甲基(Me)、卤素(F、Cl)、三氟甲基(CF ₃ )在内的许多官能团都可以以中等收率获得目标产物。此外，杂芳基在内的底物都以中等收率获得目标产物（图二）。但目前此方法局限性在于3-碘双环［1.1.1］戊烷活化率较低，即使在优化的条件下3-碘双环［1.1.1］戊烷中的C-I键裂解率也只有50%左右，作者通过计算发现这可能是由3-碘双环［1.1.1］戊烷中的碳-碘键键能比叔丁基碘等普通三级碘键能大所导致的。

图二 3-碘双环［1.1.1］戊烷的底物普适性考察（图片来源: Org. Lett. ）

接着，作者将注意力转移到原子经济性更高的多组分反应。通过一系列的条件筛选，仅仅将溶剂从甲醇替换为乙腈后，反应取得较为满意的结果。在底物的普适性考察中，作者发现各种官能团取代的重氮盐都能在该温和的条件下进行反应，产率中等至优良，值得注意的是反应中并没有发现碘化物和重氮盐的直接偶联（图三）。