【NEJM】双靶方案适用于早期Her2阳性乳腺癌的辅助治疗吗？

【研究背景】

对于早期Her2阳性的乳腺癌患者来说，人表皮生长因子受体2（HER2）单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗后，能显著提高疗效且降低疾病复发与患者死亡的风险。化疗联合1年的曲妥珠单抗化疗已经成为该部分患者的标准治疗方式。

帕妥珠单抗是人源化的单克隆抗体，其作用机制与曲妥珠单抗互补，能够结合不同的结构域。曲妥珠单抗的结合位点距离跨膜区域较近，可以抑制HER2二聚化,帕妥珠单抗结合二聚化结构趋于，阻止HER2家族的其它受体出现异二聚化。 两种单克隆抗体均可以导致抗体依赖细胞介导的细胞毒性。 

对于HER2阳性远处转移的乳腺癌来说，将帕妥珠单抗加入曲妥珠单抗和多西他赛中，可以显著延长无疾病进展生存和总生存。由于帕妥珠单抗的加入，患者3或4级发生性中性粒细胞减少症、任何类型的中性粒细胞减少症以及腹泻增多。但是，心血管严重不良事件的发生率与对照组类似。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗等HER2阻滞剂，已经成为晚期HER2阳性患者的标准治疗。 

作为新辅助化疗的一部分，将帕妥珠单抗加入曲妥珠单抗和多西他赛的联合方案中，显著提高了病理完全缓解率，这也是本研究被批准上市的原因。在本文中，研究者对将帕妥珠单抗或安慰剂加入化疗与曲妥珠单抗的联合方案之中，以观察其在早期Her2阳性乳腺癌辅助治疗中的作用。 

【研究方法】

入组的淋巴结阳性或淋巴结阴性高风险患者随机分组。手术组的乳腺癌患者，在化疗联合1年曲妥珠单抗的治疗中，加入帕妥珠单抗或安慰剂，进行辅助治疗。研究者预估，帕妥珠单抗组的三年无疾病进展生存率为91.8%，而安慰剂组为89.2% 。

【研究结果】

图1 两组患者的基线情况

在入组患者中，63%的淋巴结阳性患者随机分到帕妥珠单抗组(2400 例)或安慰剂组(2405 例)（见图1），其余的36%为激素受体阴性患者。在帕妥珠单抗组，约有171名患者 (7.1%) 出现了复发，而安慰剂组出现该情况的为210名患者(8.7%) (HR, 0.81; 95% 可信区间 [CI], 0.66 - 1.00; P=0.045)；帕妥珠单抗组3年无疾病进展生存率为94.1%，安慰剂组为93.2% 。在研究队列中，淋巴结阳性的患者，帕妥珠单抗组3年无疾病进展生存率为92.0%，安慰剂组为90.2% (疾病进展风险发生率, 0.77; 95% CI, 0.62 － 0.96; P=0.02)。在队列中，淋巴结阴性的患者，帕妥珠单抗组的3年无疾病进展生存率为97.5%，安慰剂组为98.4% (疾病进展风险发生率, 1.13; 95% CI, 0.68 － 1.86; P=0.64)。两组中心血管事件发生率均较高。 3级及以上腹泻主要发生在化疗期间，帕妥珠单抗组高于安慰剂组 (9.8% vs. 3.7%)。

【讨论】

对于早期HER2阳性的乳腺癌来说，帕妥珠单抗加入曲妥珠单抗和化疗的联合方案提高了辅助治疗的疗效。相对来说，复发风险高的患者（淋巴结受累或激素受体阴性），其疗效差异越明显，但疗效在各亚组中的差异均无统计学意义。目前尚无更为安全的药物，腹泻的发生在帕妥珠单抗组要高于安慰剂组。 

在目前用药方案的背景下，帕妥珠单抗的使用风险为0.81，应将其与疾病的复发风险进行权衡。值得注意的是，安慰剂组的3年无疾病进展生存率为93.2%，高于研究者之前预估的89.2%。因此，在主要研究分析中，其比预期获得事件发生数目的事件要长。主要研究分析的中位随访时间为45.4个月，难以满足全面疗效评估所花费的时间，特别是对于研究队列中，激素受体阳性或淋巴结阴性的患者。接下来的研究分析，则主要按照研究设计方案中的计划进行，对患者进行至少10年的随访，在本次主要研究分析结束后的2.5年后，再进行接下去的研究分析。 

对患者的获益进行分析时，应始终将治疗的疗效大小与潜在的副作用相关连。帕妥珠单抗更容易导致腹泻，程度大部分为轻度(1-2级)。治疗中断的原因，主要考虑为出现了百分比为1.1的严重不良事件，帕妥珠单抗出现严重不良事件的频率，高于安慰剂组。本研究的阳性结果，与NeoSphere研究中的新辅助治疗结果相一致，虽然两者的化疗方案不同。在多中心、开放的NeoSphere研究中，研究者将帕妥珠单抗加入了曲妥珠单抗和多西他赛的新辅助联合治疗方案，持续12个周，使得病理完全缓解率从29.0%显著提高到了45.8%。在NeoSphere研究中，加入12个月帕妥珠单抗的患者，从数字层面看，其5年无疾病进展生存率高于未加入的患者 (疾病进展或死亡的风险比为0.69; 95% CI, 0.34 － 1.40)。 然而，研究者也发现， HER2抑制剂应用在新辅助治疗背景下时，和应用在辅助治疗背景下时，其疗效结果并非完全一致。 

点评：

目前看来，双靶在Her2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中优异的表现，在辅助治疗中并不如人愿。

虽然对于早期Her2阳性乳腺癌，选择新辅助治疗还是辅助治疗，对预后影响无差别，但根据2017年St.Gallen专家共识，大部分专家支持对于早期Her2阳性乳腺癌应优先考虑新辅助治疗，因为其不仅可以降期，还可以获取药敏信息，指导后续治疗。

至于辅助治疗，目前所要探讨的则是在患者耐受前提下的最优方案组合。根据DBCG 07-READ研究，对于激素受体阳性的早期乳腺癌，根据TOP2基因表法分层，结果显示对于低危患者（G1-2级或绝经后），EC序贯T略显优势，而对于高危患者（G3级或绝经前），TC方案略优。

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