项目合作 | 新一代IRAK4 PROTAC

bioSeedin柏思荟 · 公众号 · · 2024-05-15 23:23

正文

▲扫码添加微信了解详情

项目简介

项目名称： Best-in-class IRAK4 Degrader

分子类型： PROTAC（口服）

适应症： Psoriasis, RA, Inflammatory bowel disease (IBD), or other autoimmune inflammatory diseases

项目阶段： preclinical

合作模式： License-out or co-development

项目亮点

1）与KT-474相比，本项目的分子量更小，显著优异的口服生物利用度，并且在体内药效模型中，本项目显示出更优的药效且有效剂量更低；

2）在大鼠和比格犬的毒性研究显示，本项目具有优异的安全性和耐受性

项目实验结果

1. 蛋白降解活性研究

▶本项目具有nM级的IRAK4蛋白降低活性，在体内外实验显示出相比于KT-474更快速且持续的IRAK4蛋白降低活性，并具有跨物种的降解活性；

▶本项目对CRBN引起潜在副作用靶点GSTP1、IKZF、SALL4和GAPDH无降解作用。

2. 药效活性研究

▶在LPS诱导的急性炎症模型，本项目展现出JAK抑制剂及KT-474更优异的炎症因子控制；

▶在银屑病模型中，本项目展示出优异的蛋白降解活性，并能够有效控制外周循环系统和皮肤中的细胞因子水平，相比于KT-474，本项目展示出更加优异的模型评分，对皮肤以及耳后均有很好的控制效果，与空白对照组相当；同时，本项目局部给药展现出相比于KT-474更加显著的药效；

▶在类风湿关节炎模型和炎症性肠病模型中，相比于KT-474，展示了更低的有效剂量，更优的降解活性和疾病控制活性。

3. 毒理学研究

▶在大鼠和比格犬毒理学研究显示，心、肝、脾、肺、肾、脑等脏器未见损伤，未见体重下降以及心电图异常；

▶在大鼠毒理学研究显示，血液生化检测值（CK、LDH、ALT、AST、CREA、UREA）和血液常规检测值均在正常范围内；

▶在比格犬毒理学研究显示血液生化试验（CK、LDH、ALT、AST、CREA、UREA、Glu、TBIL）和凝血作用试验（APTT、PT、TT、Fib）的值均在正常范围内。

项目背景

作为Toll/IL-1信号级联反应中最上游的激酶，IRAK4具有广泛的免疫功能，使其成为包括自身免疫性疾病在内的多种适应症的有吸引力的靶点。IRAK4同时具有激酶和支架功能，并用于组装myddsome复合物，该复合体传递Toll样和白细胞介素受体信号，以促进炎症反应。然而，此前IRAK4激酶抑制剂未能在临床上显示出疗效，这突出了对替代方法的需求。由于IRAK4支架功能是诱导促炎反应所必需的，靶向蛋白质降解提供一种破坏这些功能的方法。

项目合作咨询

请加小助手

（请备注 IRAK4 PROTAC

）

项目合作 | 新一代IRAK4 PROTAC

正文

请到「今天看啥」查看全文