当大家扎堆做乳酸的时候，机智的我偷偷的看上了这个代谢物…….

小张聊科研 · 公众号 · 科研 · 2025-03-01 18:00

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乳酸代谢及相关修饰就不多说了，国自然本子是扎堆报，卷的要死。今天就说个“相对小众”的代谢途径和代谢物—— 丙酸代谢与甲基丙二酸（ MMA ） 。

话从 2020 年一篇 Nature 说起：

这篇 Nature 的研究主要发现： 随着年龄增长，人体血清中甲基丙二酸（ MMA ）水平上升； MMA 会诱导 SOX4 表达，进而引发癌细胞转录重编程，赋予其侵袭性。 MMA 的积累是衰老促进肿瘤进展的关键因素，且可能成为晚期癌症治疗的潜在靶点。

下面我们简单几个关键问题。

1. MMA 是什么？哪些代谢途径和过程会影响 MMA 代谢？

甲基丙二酸（ MMA ）是丙酸代谢的中间产物，正常情况下通过维生素 B12 依赖的酶转化为琥珀酰辅酶 A 进入三羧酸循环。其代谢受多种因素影响： 维生素 B12 缺乏会抑制关键酶 MUT 的活性，导致 MMA 积累 ；丙酸代谢途径中的基因突变（如 PCCA 或 PCCB ）也会阻断代谢通路，使 MMA 堆积。此外， 线粒体功能障碍、高蛋白饮食以及肾功能不全均会影响 MMA 的代谢和清除，导致其在体内积累 。

丙酸代谢失调导致丙酸和甲基丙二酸血症

注：丙酸代谢途径的关键步骤，包括丙酰辅酶 A （ propionyl-CoA ）在 PCCA 和 PCCB 基因编码的丙酰辅酶 A 羧化酶复合体（ PCC ）作用下转化为 D- 甲基丙二酰辅酶 A （ D-MM-CoA ），随后被重排为 L- 异构体，最终转化为琥珀酰辅酶 A 进入三羧酸循环（ TCA cycle ）。

2. 与年龄增长和 MMA 相关的疾病，除了肿瘤还有哪些？

随着年龄增长，甲基丙二酸（ MMA ）水平升高，对多系统健康产生负面影响。在 心血管系统 中， MMA 通过抑制线粒体功能和增加氧化应激 ，加剧心血管疾病的发生和发展； 代谢方面 ， MMA 水平升高与糖尿病和肥胖密切相关， 可能通过诱导胰岛素抵抗和增加体重来促进代谢紊乱 ； 肾脏方面 ， MMA 积累是肾功能不全的标志， 其进一步加重肾脏损伤，形成恶性循环，最终导致慢性肾病 ； 神经系统 中， MMA 可能通过增加氧化应激和抑制线粒体功能，导致认知功能下降和神经毒性 ；此外， MMA 还与 肌肉功能下降和免疫系统功能障碍 有关， 影响肌肉分化和免疫细胞活性，增加感染风险 。

3. MMA 参与疾病进展的具体机制是什么？

MMA 诱导上皮 - 间充质转化（ EMT ）样表型

注： MMA 通过细胞外囊泡（ EVs ）系统性循环，进入癌细胞后激活 TGF- β信号通路，诱导 SOX4 表达，进而激活 EMT 相关基因表达，促进癌细胞的迁移、侵袭和化疗耐药。

ERK2 和 TGF- β信号通路调控丙酸代谢

注： ERK2 和 TGF- β信号通路通过调控 MCEE 基因的转录因子（如 SP1 和 EGR1 ）抑制 MCEE 表达，导致丙酸代谢受阻，从而积累 MMA 。

当大家扎堆做乳酸的时候，机智的我偷偷的看上了这个代谢物…….

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