同样是合理用药 临床药师却选择另类视角

来源：健康界 作者：郭玉卿

合理用药，医者仁心。

2017年恰好处于我国医改攻坚期，新政频频出台，其中“医药分开”无疑是医改核心观点之一。北京市作为“医药分开”试点城市，4月8日起，全市3600多家医疗机构实施“医药分开”综合改革，其中“改善医疗服务”作为此次改革重点任务之一，要求医务人员“加强药品处方审核和处方点评意识，促进合理用药”。

不止北京，全国的医务人员在面对标注相同适应症状的“琳琅满目”的药品时，如何做才算是合理用药？在用药前应该考虑哪些因素？不合理用药又会出现什么后果？......

近日，在由中国医学科学院 北京协和医学院、健康界传媒、中国研究型医院学会联合主办，住友制药支持的2017健康界峰会“药物质量与临床合理用药”分论坛上，两位专业临床药师带来了不一样的用药视角。

某种程度上 仿制药质量无法匹敌原研药

业内人士悉知，合理用药是指医务人员根据疾病种类、患者状况和药理学理论选择最佳的药物及其制剂，制定或调整给药方案，以期达到有效、安全、经济地防治疾病的目的。

其中药理学作为药物本身特征，在正常的合理用药中占有不可比拟的地位，因为即使是医务人员，也常常面临“是选择原研药还是仿制药”的尴尬，此时药物本身的质量和疗效或应是首要考虑因素。

原研药，亦即原创性新药，是成千上万种化合物经过层层筛选和严格的临床试验，最终得以获准上市的药物，研发周期通常在15年左右，所耗经费高达数亿美元，目前只有大型制药企业（以国外为主）才有能力研制。

因此，为了鼓励这种创新，原研药上市后往往有一定时间的专利保护期，在保护期内原研药企可以独享专利红利。

但在中国，庞大的患者人群和高昂的原研药价之间的矛盾，为一些药企带来了希望和商机，于是出现了仿制药。

“由于平均研发周期仅为3年，平均投资200-300万美元，因此仿制药投入非常少，仿制已成为制药产业中被允许的普遍做法。” 国家卫计委全国合理用药监测系统专家孙忠实如是说。

仿制药在中国乃至世界各国的历史并不短，对于各国而言，仿制药皆不可或缺，甚至与原研药处于相同地位，并且WHO也鼓励各国生产仿制药，使用仿制药，目的是解决广大患者的药物可及性，但前提是要保证质量、疗效和安全性与原研药基本一致。对此，中国医药质量管理协会副会长孙新生持同样看法。

但实际情况是，中国在加入WTO之前，国内药企基本上是以生产仿制药为主，原研药并不受重视，并且大众对原研药和仿制药疗效的差别也无概念。但在发达国家，这种差别却深入医生和患者头脑中，因为仿制药不可能100%模仿原研药，“在某种程度上，仿制药疗效甚至无法同原研药相匹敌”。

张菁：严控仿制药生物等效性评价评审标准

国际上一项潜规则是，由于没有专利，仿制药的价格只能是原研药的1/6-1/3。但同时不可否认的是，基于这个价格区间的部分仿制药确实给临床和患者带了实惠。

“这要得益于各国对仿制药质量和疗效的规范和一致性评价，评价标准只有一个且通用，那就是生物等效性（BE），只有生物等效性合格的仿制药才能批准上市。”

复旦大学附属华山医院抗生素研究所、国家卫计委抗生素临床药理重点实验室主任张菁，倾向于在挖掘现有仿制药一致性评价数据基础上，对目前的药品说明书所标注的给药方案合理性进行评价，以期提高临床治疗有效性，同时降低耐药细菌的产生。

复旦大学附属华山医院抗生素研究所、国家卫计委抗生素临床药理重点实验室主任 张菁

根据2015版药典《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》（下称《2015版药典》）所述，生物等效性是仿制药品申请的基础，是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给予相同剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数（即PK：药代动力学；PD：药效动力学）应无显著差异。

据此要求，仿制药和原研药有效成分在人体内总吸收程度[曲线下面积（AUC）近似度]和血液中能达到的最高药物浓度[峰浓度（Cmax）]近似方可批准上市，但近似的标准各国不同。美国食品药品监督管理局（FDA）规定，AUC为80%-125%，Cmax为80%-125%即可认定仿制药合格，但在我国，相同AUC之下，Cmax只需达到70%-143%即可，并且没有对进食和空腹两种状态做区别。根据《2015版药典》，BE试验一般在空腹条件下进行，这是检测制剂间潜在差别最敏感的条件。

我国这项涉及仿制药安全和有效性的相当“宽松”的审评标准出现在2007年之前，加上当时的评审单位对仿制药药效的判断出现歧路，导致我国大批本来不具备生产仿制药能力和资质的药企也轻易拿到了药品批号，所生产出来的药品在质量、疗效乃至安全性上根本无从保障。

“因此，近日国家加大仿制药一致性评价评审标准和力度，将会对国产仿制药质量的提高有极大的促进作用，对百姓来说，无疑是一种福音。”张菁对新版仿制药一致性评价充满希望。

相比之下，新一代碳青霉烯类抗生素原研药美罗培南（美平®）表现出较好的临床疗效。2016年，一项由张菁教授团队完成的利用PPK（群体药代动力学）模型，对82例脑膜炎患者进行PK/PD指标预测的研究显示，美罗培南治疗脑膜炎患者的推荐给药方案为2g q8h的4h静脉注射，同时每日至少150ml的脑脊液引流量。

该项研究发表在《抗菌药物与化疗》杂志（Antimicrobial Agents and Chemotherapy，IF=4.302）第60卷第11期，研究题目为“Population Pharmacokinetics and Dosing Regimen Optimization of Meropenem in Cerebrospinal Fluid and Plasma in Patients with Meningitis after Neurosurgery”。

同年，张菁教授团队完成的另一项研究发现，相比单一抗菌治疗，美罗培南联合粘菌素对鲍氏不动杆菌的抑菌效果更好，抑菌强度达到3.8倍。

该项研究发表在《国际抗菌药物杂志》（International Journal of Antimicrobial Agents，IF=4.307）2016年第48期，研究题目为“Synergistic killing by meropenem and colistin combination of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii isolates from Chinese patients in an in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic model”。

刘向红：药学等效≠生物学等效≠临床等效

除了评审标准过低，不少药企存在概念混淆的现象，常常将药学等效、生物学等效和临床等效混为一谈，甚至认为通过了药学等效性评价就是通过了一致性评价，但其实三者之间并不能划等号。

“因为仿制药除了要模仿主要成分，还要模仿辅料，辅料的不同或生产工艺差异可能会导致药物溶出或吸收行为的改变，因此药学等效不等于生物等效。” 山东大学齐鲁医院药学部主任、PIVAS合理用药组组长刘向红分析道。

山东大学齐鲁医院药学部主任、PIVAS合理用药组组长 刘向红

依旧以美罗培南（美平®）为例。一组关于美罗培南原研药及其仿制药的比较结果显示：

在重症感染的临床疗效方面，原研药治疗效果达85%，仿制药是67%，P≤0.05，有统计学意义，同时原研药在治疗重症感染上的成本/效益比要明显优于仿制品，而成效比恰恰是我们在遴选药品时的重要考虑因素。

在对100株铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度（MIC）评价方面，根据2012年日本一项研究，在预先准备的8种仿制药中，就连效果最好的一种仿制药，其抗菌能力也仅仅是原研药的78%。

在晶体结构方面，电子显微镜下显示，仿制药晶体直径是原研药的2倍或以上，且晶体大小较为接近，这将对药品溶解速度造成影响。在接下来的药品溶解时间比较中也证实了这点，原研药美平完全溶解仅需20秒，而国产仿制药则需要47-82秒。

（G1-G8：美罗培南仿制药）

此外，由于健康受试者与患者的生理、病理状况存在差异，前者的生物等效并不能保证临床用药患者具有相同的用药疗效。

在这种情况下，医院在遴选药品品种和临床用药前应先进行科学考量，这是药品安全合理应用的基础和前提，发现、评估、预防和控制药品风险，从而实现患者用药收益（效益）最大化、风险最小化的动态管理。

后记：一致性评价关口收紧 仿制药唯有严格遵从、严格执行才是唯一出路

出于为国民经济和国民健康的考量，近年来，我国政府部门加大了对仿制药产业的重视，尤其是在仿制药和原研药一致性评价方面，从国家层面推进仿制药一致性评价进程，并于2016年3月5日，由国家食药监总局(CFDA)下发《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（下称《意见》）。

《意见》中规定，凡是2007年10月1日前批准上市并列入“国家基本药物目录（2012年版）”的化药仿制药须在2018年底前完成一致性评价，同时规定“凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。”

近日，国家食品药品监督管理总局（下称CFDA）又发布了《关于2018年底前须仿制药质量和疗效完成一致性评价品种批准文号信息》（下称《信息》），严格控制仿制药出产。

《信息》显示，CFDA统计了2018年底前须完成仿制药质量和疗效一致性评价品种的批准文号数量，直指289个品种17740个文号。

所以，对仿制药企来说，一致性评价注定将是一项艰巨和复杂的工程。

（本文系健康界原创，转载需授权。商务咨询：010—82736610—8877）

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