肿瘤免疫中的几个关键趋化因子

闲谈Immunology · 公众号 · · 2025-01-20 08:16

正文

趋化因子是主要参与细胞运输的细胞因子，是肿瘤免疫的重要组成。它们根据其第一个半胱氨酸残基的位置被分为四个家族：CC、CXC、CX3C和c。

趋化因子

趋化因子结合到趋化因子受体上，这些趋化因子是 G蛋白偶联受体 ，以它们的趋化因子结合伙伴命名（例如，CC趋化因子结合到CC受体上）。

AmJPhysiol Cell Physiol. doi:10.1152/ajpcell.00151.2022

大多数趋化因子存在于CC或CXC组；CX3C组有一种已知的趋化因子（CX3CL1，也称为fractalkine）， C组有两种已知的趋化因子（XCL1和XCL2）。趋化因子在受体配体结合中具有冗余性，其中趋化因子可以结合多个受体，而受体可以结合多个趋化因子。趋化因子与细胞外基质中的糖胺聚糖（GAGs）结合，形成趋化因子梯度，促进承载受体的免疫细胞的细胞趋化。虽然趋化因子以单体形式与受体结合，但趋化因子寡聚化似乎有助于与 GAGs 结合趋化因子的结构是高度同质的，它们由一个N端反平行β片和一个C端α螺旋组成。

趋化因子与肿瘤

在癌症中，成纤维细胞、DC、巨噬细胞和肿瘤细胞产生趋化因子。趋化因子可以积极或消极地影响肿瘤的进展，这取决于它们招募的细胞类型。

AmJPhysiol Cell Physiol. doi:10.1152/ajpcell.00151.2022

CXCR3

活化的T细胞表达 CXCR3 ，它与IFN诱导的趋化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11结合。在结直肠癌小鼠模型中， CD8+ T细胞上CXCR3的表达和CXCL9/10的产生是抗PD-1治疗效果的必要条件。 在接受PD-1阻断的患者中，CXCL9/10的产生也与反应呈正相关，IFN-γ（的一个主要抗肿瘤作用是提供一个前馈回路，通过该回路，肿瘤中由少量细胞产生的IFN- γ 导致成纤维细胞、DC和肿瘤细胞本身产生 CXCL9/10 ，从而招募更多激活的、产生IFN-γ的T细胞。

通过活化的DC 局部产生趋化因子对于T细胞在肿瘤微环境中的迁移也很重要，并且在缺氧区域可能会受损。

CCR4

CCR4结合CCL17和CCL22，它在Th2细胞和Tregs上表达。CCR4的表达与癌症预后不良相关，可能是由于它在肿瘤部位募集Tregs。因此，抗CCR4抗体已进入临床试验阶段。在黑色素瘤患者中，抗CCR4抗体会消耗肿瘤中的Tregs，从而改善抗肿瘤免疫反应另一方面，Treg的消耗被CCR4+记忆性CD8+ T细胞的损失所抵消，从而限制了抗CCR4治疗在实体瘤中的临床效果。

莫格利珠单抗(CCR4抗体， POTELIGEO® mogamulizumab )由日本协和麒麟公司（Kyowa）开发，2012年在日本上市，2018年获FDA突破性疗法认定和优先审评资格在美国上市（POTELIGEO® mogamulizumab）。2022年莫格利珠单抗获NMPA批准在国内上市（惠尔金®莫格利珠单抗），用于治疗既往接受过系统性治疗的两种最常见皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者，包括Sézary综合征、蕈样肉芽肿（即蕈样真菌病）。

CCR2

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞分泌 CCL2，与免疫细胞表面 CCR2 结合，吸引单核细胞等免疫细胞进入肿瘤组织，这些细胞可分化为肿瘤相关巨噬细胞，促进肿瘤生长、血管生成及免疫逃逸。CCR2 抗体可阻断 CCL2 与 CCR2 结合，抑制免疫细胞向肿瘤部位趋化，减少肿瘤相关巨噬细胞数量，改变肿瘤微环境。

药物如BMS的 BMS-813160（NCT04123379 Neoadjuvant Nivolumab With CCR2/5-inhibitor or Anti-IL-8) for Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) or Hepatocellular Carcinoma (HCC)）

BMS-813160: A Potent CCR2 and CCR5 Dual Antagonist Selected as a Clinical Candidate，ACS Med Chem Lett. 2021 Oct 15;12(11):1753-1758. doi: 10.1021/acsmedchemlett.1c00373.

CXCL8（IL -8）

IL-8是炎症组织募集中性粒细胞的主要趋化因子，它也支持肿瘤生长。CXCL1、CXCL2和CXCL8通过CXCR1和CXCR2信号表达，它们在中性粒细胞上表达，也可以在肿瘤细胞上表达。CXCR1/2配体的增加与较差的结果和较差的ICB临床反应相关。肿瘤中，CXCL8可由先天炎性细胞因子IL-1b和TNF-a诱导，阻断这些细胞因子可降低CXCL8的表达，提示可能的治疗干预癌细胞产生的CXCR1/2配体可以诱导CXCR2+免疫抑制骨髓细胞的运输，作为癌细胞协调自身微环境能力的一个例子。

Gilead GS-1811是从已经合作2年的Jounce Therapeutics 公司获得。

CXCL12

肿瘤免疫中的几个关键趋化因子

正文

请到「今天看啥」查看全文