靶免时代，晚期胆道癌治疗方案如何选？

胆道癌（BTC）是一组罕见的侵袭性消化道（GI）肿瘤，起源于胆管（胆管癌）、胆囊或壶腹（胆管和胰管连接到小肠的地方）的细胞中。影响胆管和胆囊的早期胆道癌通常没有明显的症状，因此大多数胆道癌患者初诊时已经是晚期，治疗选择有限且预后较差 ^[1,2] 。近年来随着药物发展，多种肿瘤的治疗已经从传统化疗时代进入靶向、免疫治疗时代。那么，靶免时代下，晚期胆道癌的抗肿瘤治疗如何选择？又有哪些进展呢？

在过去的十几年中，晚期 BTC 的一线系统抗肿瘤治疗以吉西他滨联合顺铂（GC）化疗为主，中位总生存（OS）不足 1 年 ^[3] 。目前传统双药化疗依旧是晚期 BTC 一线治疗的基石，推荐方案包括 GC、吉西他滨联合替吉奥、卡培他滨联合奥沙利铂。

近年来随着免疫治疗的进展，免疫联合化疗已成为晚期 BTC 的一线治疗方案，并被国内外各大指南作为 I 级推荐方案 ^[4,5] 。Ⅲ 期 TOPAZ-1 研究对比度伐利尤单抗联合 GC 和单纯 GC 一线治疗晚期 BTC 的疗效和安全性，结果显示相比单纯 GC 治疗，度伐利尤单抗联合 GC 显示了具有显著统计学意义和临床意义的总生存期（OS）获益，且安全性数据良好 ^[6] 。基于此，2023 年 11 月，度伐利尤单抗联合 GC 在我国获批一线治疗局部晚期或转移性胆道癌的适应证。TOPAZ-1 研究 3 年以上随访数据（中位随访时间为 41.3 个月）显示，相比单纯 GC 治疗，度伐利尤单抗联合 GC 治疗的生存优势持续保持，两组中位 OS 分别为 12.9 个月 和 11.3 个月（HR 0.74，95% CI 0.63～0.87），3 年 OS 率分别是 14.6% 和 6.9% ^[7] 。此外，Ⅲ 期 KEYNOTE-966 研究则对比帕博利珠单抗联合 GC 和单纯 GC 一线治疗晚期 BTC 的疗效及安全性。由于初步分析结果显示的 OS 获益，帕博利珠单抗联合 GC 于 2024 年 1 月在我国获批局部晚期或转移性胆道癌一线治疗适应证。KEYNOTE-966 研究 3 年随访数据显示，两组中位 OS 分别为 12.7 个月 和 10.9 个月（HR 0.86，95% CI 0.75～0.98），2 年 OS 率分别为 24.6% 和 19.2% ^[8] 。上述研究结果进一步证实了免疫联合化疗为晚期 BTC 患者带来生存获益。

此外，免疫和靶向治疗也是部分晚期 BTC 患者的一线治疗选择。对于 NTRK 融合阳性患者，2 种 NTRK 抑制剂恩曲替尼和拉罗替尼可用于一线治疗。而对于高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）肿瘤，帕博利珠单抗可用于一线治疗。这些相关临床研究均为不分瘤种的早期试验，且均为后线治疗研究，但由于临床数据获益良好，故作为一线治疗 Ⅱ 级推荐（表 1） ^[4] 。

表 1. CSCO《胆道恶性肿瘤诊疗指南 2024》晚期胆道肿瘤一线治疗推荐 ^[4]

在晚期 BTC 的二线及后线治疗中，推荐在积极症状控制的情况下，使用 mFOLFOX 方案作为二线治疗方案；其他可供选择的化疗方案包括伊立替康联合卡培他滨、伊立替康联合 5-氟尿嘧啶等 ^[4] （表 2）。

需要注意的是，靶向治疗在晚期 BTC 二线治疗中占据举足轻重的地位，常见的靶点包括 FGFR2 融合、NTRK 融合、IDH1/2 突变、BRAF 突变、HER2 过表达、RET 融合、NRG1 融合等。FGFR2 融合/重排患者推荐使用佩米替尼；NTRK 融合阳性者推荐使用恩曲替尼或拉罗替尼；IDH1 突变患者推荐艾伏尼布；BRAF V600E 突变患者推荐达拉非尼联合曲美替尼；HER2 阳性患者可选择帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗或德曲妥珠单抗；RET 融合患者推荐普拉替尼或塞普替尼；NRG1 融合患者推荐使用泽妥珠单抗。

目前免疫治疗在晚期 BTC 二线治疗中缺乏高质量的循证医学证据，仍需要继续积极进行临床研究和探索新的免疫方案。对于 MSI-H/dMMR 肿瘤，如果之前未使用过免疫治疗，可使用帕博利珠单抗 ^[4] 治疗。

对于驱动基因阴性或未知的晚期 BTC 患者，抗血管生成联合免疫治疗也可作为一种治疗选择，如帕博利珠单抗联合仑伐替尼，但客观缓解率（ORR）不足 10% ^[9] 。

表 2. CSCO《胆道恶性肿瘤诊疗指南 2024》晚期胆道肿瘤二线治疗推荐 ^[4]