《聚焦JCO，名家解“泌”》
本期邀请到
辽宁省肿瘤医院泌尿外科
付成教授
辽宁省肿瘤医院泌尿外科
曾宇教
授
解读
《
睾酮替代疗法与惰性和侵袭性前列腺癌的风险
》
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2016年一项包括22项RCT研究的meta分析表明：给予正常的健康男性睾酮替代治疗并不能显著增加他们患前列腺癌的风险
付成教授：
20世纪40年代，美国两名医生发现去除睾酮治疗晚期前列腺癌，使一些前列腺癌细胞缩小、凋亡。我们近几十年来一直延续着这种机理来治疗，使晚期前列腺癌患者获益。医生对于老年人补充睾酮是有担忧的，因为可能预示着前列腺癌的发生或进展。基于这个原因，医生一直在延续着这种治疗。
随着社会的老年化，睾酮分泌不足已经是一个社会问题。睾酮分泌不足可能预示相应的一些疾病，如骨质疏松、肌肉萎缩及性功能减退，因此临床上可能需要补充些睾酮。在补充睾酮的过程中，泌尿外科医生非常担心、担忧病人发生前列腺癌。目前世界上也有很多临床研究组在做这方面的临床研究--到底增加睾酮会增加前列腺癌的发病率，还是会使前列腺癌的发生、进展，或者发生非常重大的变化加速患者死亡？
曾宇教授
：睾酮与前列腺癌的关系一直以来是泌尿外科医生比较关注的问题。近十几年以来，这样的临床研究也非常多。去年有一个meta分析，共涵盖了22项临床随机对照研究（RCT）研究，纳入2,300多例患者。得出的最终结论就是，睾酮替代治疗并不能增加健康成年人前列腺癌的患病风险。
临床上，大家也逐渐接受了这样的观点，给予正常的健康男性睾酮替代治疗并不能显著增加他们患前列腺癌的风险。前列腺癌肯定是依赖于睾酮，但是它和睾酮的关系,和睾酮的绝对值并没有线性相关性。并非是说体内睾酮水平越高，患前列腺癌的风险就越大，或者说因为低睾酮，人为地增加睾酮水平就会增加前列腺癌的风险，临床上已经是有足够的证据来否认这个观点。
本文概要对瑞典全国前列腺癌登记数据库中2009～2012 年间数万名前列腺癌病例和192,838 名年龄匹配的非前列腺癌男性进行的巢式病例对照研究结果提示，接受TRT 治疗的患者中惰性前列腺癌风险的早期增加提示存在检测偏倚，但是侵袭性前列腺癌风险的降低是一项新的发现，需要进一步研究。
付成教授
：最近在美国和瑞典有一个团队用了大样本的研究:前列腺癌的病人有4万人和20万相匹配的非前列腺癌病人作为对照。得出的结论是，睾酮的替代治疗并不能增加前列腺癌的发病率；同时，睾酮替代治疗也可能使侵袭性前列腺癌的发病率降低。这样就给我们临床上引申出一个意义，因为临床上有惰性的前列腺癌还有一些侵袭性前列腺癌，惰性前列腺癌的发病非常缓慢，死亡率比较低，这样的病人可以等待观察或者是给予一定的治疗，而对于侵袭性前列腺癌，临床上必须高度重视，因其进展非常迅猛，死亡率也非常高，病人可能需要临床处理。
付成教授
:
上面大样本的结论就是，侵袭性前列腺癌用了睾酮替代治疗以后，可能降低了侵袭性前列腺癌的风险，所以这个结论对于治疗侵袭性前列腺癌有没有临床意义，还有待于进一步研究。
曾宇教授：
刚才付教授介绍了一些大样本的临床研究，确实这些证据是来自于这种宏观层面的，这些证据是客观存在、真实的。但到底它的背后，它的分子机制或者生理机制能不能解释，这需要从睾酮的最基本的生理作用说起。我们知道，睾酮是雄激素的主要成分，雄激素的主要作用就是促进男性生殖系统的发育和正常生理功能的维持。前列腺本身就是男性生殖系统一个非常重要的腺体。所以，前列腺的发育以及正常生理功能的维持依赖于睾酮。
我们知道，前列腺癌是从正常的前列腺上皮突变、癌变而来。所以，它同样也对睾酮有一定的依赖性，这也是为什么我们要通过去除睾酮来治疗转移性前列腺癌的原因。把睾酮去除以后，前列腺癌细胞也好，正常的前列腺上皮细胞也好，绝大多数细胞都会发生凋亡。当然，对于癌细胞来讲，这种死亡不是百分之百的，癌细胞突变总会产生一些少数的个体，逐渐发展出这种特殊功能，其生长不再依赖于睾酮，所以这样的癌细胞将来就会成为去势治疗过程当中肿瘤复发的种子，这也是我们用单纯的去势治疗并不能从根本上治愈前列腺癌的一个重要原因。
睾酮的另一个生理功能是维持前列腺上皮的正常生理功能。这种正常的生理功能最典型的代表就是促进前列腺上皮分泌PSA。我们知道，PSA是一种糖蛋白，是一种酶，主要分泌在精液中，它的主要作用就是促进精液液化，对男性的生育功能具有重要作用。但同时PSA也是前列腺癌的非常敏感的指标。所以说，在临床中，大家有时候会观察到一种现象，给患者睾酮替代治疗的时候，他的PSA会增加，临床医生对此会非常谨慎---这种PSA的增加是不是反映了肿瘤的发生? 或者是说如果患者既往有前列腺癌的话，是不是反映肿瘤的复发?
从生理学角度上讲，现在有很多证据证明睾酮虽然有两方面作用，但是这两方面作用所需要的睾酮浓度是不一样的；对前列腺上皮也好，或者前列腺癌上皮也好，这种对生长的促进作用所需要的睾酮浓度比较低。在这个水平下，前列腺癌的生长是依赖于睾酮的，如果在这个基础上再增加睾酮水平，前列腺癌的生长并不是与其正向相关---不是说给再多的睾酮，癌细胞的生长就更迅速。反倒是如果超过了它正常的生理范围，可能会对前列腺上皮起到一些反作用。
但另一方面，高睾酮水平对前列腺上皮功能的维持，确实有促进作用。高睾酮水平时，前列腺上皮可能不生长，但它会继续分泌PSA。所以说从临床上讲，给予患者睾酮替代治疗的时候，患者的PSA增加并不能反映前列腺上皮增生，或前列腺癌上皮的增生。
在基础研究当中，其实我们也早就观察到过这种现象。我们培养前列腺癌细胞时，很多细胞需要在培养基中添加睾酮成分。但雄激素的浓度应该在很严格的范围内。如果超出了这个范围，睾酮并不是继续促进前列腺癌上皮的生长，而且反过来可能起抑制作用，这就是我们在基础研究当中观察的现象。而且，越是高分化的前列腺癌细胞，可能对睾酮的依赖性越强。如果前列腺癌的恶性度高、分化程度比较低，反倒对睾酮的依赖性会逐渐降低。
付成教授：
在临床上，从前列腺癌标本来看，Gleason评分比较高的病人，前列腺的雄激素受体水平是比较低的，PSA蛋白也比较低，所以这样的高侵袭性前列腺癌在肿瘤的生物学特性上可能是对雄激素的依赖性偏低，给这样的病人增加睾酮的时候，可能并不一定促进癌细胞的生长。所以临床上是否可以间歇治疗？有人主张做间歇治疗，有人主张持续治疗，这两者的观点可能还有一定偏差，是否有某些机制没有研究透?
从上面这个大样本研究来看，归根到底结论就是，增加睾酮可能降低侵袭性前列腺癌的发病率。是不是再进一步的研究可能对我们今后的一些晚期或者一些高侵袭性前列腺癌的治疗有一定的帮助？曾教授在美国待了很多年，做了很多基础工作，同时也在霍普金斯医院工作了很多年，请您介绍下美国在这方面的治疗经验。
曾宇教授：
其实睾酮和前列腺癌的关系一直以来是泌尿外科前列腺癌治疗领域或者说泌尿外科学领域一个非常经典的话题。我记得十多年以前，在美国罗切斯特大学有一位非常有名的教授做了一个非常漂亮的动物实验。这个实验证明雄激素受体(AR)对某些前列腺癌在某种状态下是一种抑制作用，而不是促进作用。所以这位教授当时就提出一种观点，在某些情况下用睾酮治疗前列腺癌会有效。
