作者丨黄药师
来源丨医学界临床药学频道
破伤风是破伤风杆菌经皮肤或黏膜伤口侵入人体，在低氧环境下生长繁殖，产生毒素而引起阵发性肌阵挛的一种特异性感染。
破伤风杆菌是革兰阳性梭状芽胞杆菌，为专性厌氧菌，在自然界分布甚广，灰尘、土壤、人或动物的粪便中均可发现它的存在，传播方式主要是通过皮肤或黏膜伤口侵入人体，最常见是外伤、烧烫伤，不洁接生的新生儿，手术器械消毒不严也较为常见。
破伤风杆菌在化脓菌感染的伤口中繁殖产生外毒素，引起中枢神经系统暂时性功能改变，表现为全身骨骼肌持续性强直和阵发性痉挛，严重者可发生喉痉挛、窒息、肺部感染和呼吸功能衰竭，是一种极为严重的疾病。该病病死率高，在全球范围仍高达30%-50%，在美国约为11%。但该病预防效果好，人工免疫是有效的防治措施。
一、破伤风类毒素、破伤风抗毒素及破伤风免疫球蛋白的区别[1, 2]
①破伤风类毒素
破伤风类毒素是破伤风菌经减毒加工处理后制成的类毒素疫苗，注射到人体10天后产生抗体，2-3月内抗体逐渐增加，并维持滴度较高水平，这样人体才会产生常达10年左右的自动免疫力。
破伤风类毒素用于破伤风的一级预防，即主动免疫，将破伤风类毒素接种于人体，使机体产生获得性免疫力的一种预防破伤风感染。
按照北京市儿童破伤风疫苗免疫程序，出生后必须连续注射3剂百白破疫苗，第3个月注射第1 剂，以后每隔1个月注射1 剂；18个月龄加强注射1剂百白破疫苗；6岁时改为注射白破二联制剂疫苗加强免疫1次，至此抗体可以维持10年。
按照国家免疫规划疫苗的免疫程序，前3剂为基础免疫，后2剂为加强免疫。基础免疫要求在12月龄内完成，未完成基础免疫的14岁内儿童应尽早进行补种，3月龄-6岁儿童使用百白破疫苗；7-11岁儿童使用白破联合疫苗；12岁以上儿童使用成人及青少年用白破联合疫苗。
②破伤风抗毒素（TAT）
TAT通常为破伤风类毒素免疫的马血浆，经酶消化和盐析等工艺制成，过敏性反应为其常见不良反应，美国等一些发达国家已很少应用。但是由于经济原因，在发展中国家仍旧广泛应用。
③破伤风免疫球蛋白（TIG）
TIG为用乙型肝炎疫苗免疫后再经吸附破伤风疫苗免疫的健康人血浆，经提取、灭活病毒制成，对TAT有过敏反应者可应用TIG。
TAT或TIG用于破伤风二级预防即被动免疫，即用于破伤风的治疗和短期的应急预防。其特点是产生效应快，输入后立即发生作用，但免疫作用维持时间较短，一般只有2-4天（TAT）或2-3周（TIG，半衰期25天）。
二、创伤后均需应用TAT或TIG被动免疫吗？
按时接种破伤风类毒素疫苗可在一定时期内在人体内产生很好的抵抗破伤风外毒素的保护效果，而且破伤风疫苗具有预防有效、安全廉价、作用持久的特点。
但在多数医院，当患者就诊时只要是外伤，甚至只是擦伤，无论其是否进行过主动免疫，一律应用TAT或TIG进行被动免疫。其结果是一方面使有限的医疗资源造成巨大浪费，另一方面是增加了TAT可能造成过敏反应等的医疗风险和不必要的医疗经历。
据国内资料统TAT引起的过敏反应率为5%-30%，其中约有1/10000 的致死率，TIG引起的过敏反应率为0.2%。国内报道TAT皮试呈阳性者行脱敏注射过程中有14.1% 发生过敏反应，1.2%发生过敏性休克。
只有未经过基础主动免疫且伤口污染严重者，才注射TAT或TIG行被动免疫。根据具体情况而采用的不同免疫方式，是我们临床预防工作中的重点，而受伤后不区分具体情况就行被动免疫是没有科学根据的。
对接受或完成全程免疫接种或加强免疫的患者：
（1）若全程免疫或加强免疫未超过10年，此时体内具有较高抗体水平。当伤口较小、表浅、清洁、无异物或坏死组织时，原则上可以不再给予免疫预防用药；当伤口较大、深、污染不洁、有大量异物或坏死组织或未彻底清创伤口时，可以予以加强注射1 针破伤风类毒素以提高体内抗体水平； 如清创满意也可不予加强。
（2）若全程免疫或加强免疫超过10年，此时部分患者体内抗体水平下降至保护水平以下。所有伤口均建议加强注射1针破伤风类毒素促使身体快速恢复抗体水平，以达到长期保护。
无免疫、免疫不全或免疫史不清，认为无抗体保护患者：
（1）当伤口较小、表浅、清洁: 认为感染破伤风可能性不大，有时间让自身产生保护性抗体时，应1个月注射1针破伤风类毒素，共3针，促使身体产生主动抗体达到长期保护；
（2）当伤口较大、深、污染不洁、有大量异物或坏死组织或未彻底清创伤口时，认为破伤风感染可能性比较大、不适于自身产生保护性抗体，此时需要注射破伤风抗毒素( 血清或免疫球蛋白) 予以短时、快速保护，同时注射破伤风类毒素3 针促使身体产生主动抗体达到长期保护。
三、什么情况下需要应用TAT或TIG？
肌肉注射TAT或TIG在临床上应用广泛，常作为外伤、烧伤、动物咬伤后预防破伤风发生而采取的被动免疫。
①一般来讲看到有出血的外伤或污染严重的开放性损伤，尤其是铁钉刺伤, 大家都会想到使用TAT或TIG。但对有皮肤破损二度以上的烫伤，烧伤，毒虫叮咬伤，动物咬伤则使用TAT的观念比较淡漠，常被忽略[3]。
②此外，对于某些非外伤性的损伤，如肛周脓肿、结肠穿孔等，临床医生却很少考虑到其有破伤风杆菌感染的可能。其实，破伤风杆菌大量存在于人的肠道内，并随粪便排出体外，于是肠道破裂所造成的腹腔及手术切口污染机会大大增加。若病史较长、污染重，术后可能发生切口的破伤风杆菌感染。因此，此类未行破伤风主动免疫并罹患该类损伤性疾病的患者，应该应用TAT或TIG。
四、TAT或TIG在外伤后24h 之内才有效吗？
24小时内注射TIG或TAT效果更佳，但这并不意味创伤晚期没有必要注射TIG 或TAT。因为若有感染，随着时间延长, 细菌繁殖更多，严重危害患者预后。
破伤风感染后发病的潜伏期为6-12天，根据其发病机制，伤后24h之内甚至稍晚应用破伤风抗毒素，都能起到预防作用；即使发病，症状也应该较轻。因此我们不能把24h作为一个教条的界限，临床上应强调尽早应用，但只要未发病2周内应用破伤风抗毒素都应视为有预防作用。
五、妊娠期是否可以接种破伤风疫苗？[4]
在怀孕期间接种活、减毒病毒和活菌苗一般都是禁忌的。但对于灭活的病毒、细菌或者类毒素目前并没有确凿的证据表明在怀孕期间接种对胎儿有风险。且破伤风为高致病性感染疾病，获益远大于风险。
根据美国疾病控制与预防中心（CDC）推荐意见破伤风疫苗在妊娠期是推荐使用。根据WHO 2017年最新推荐意见，为确保新生儿不患破伤风，所有的育龄期妇女在第1次做产前保健时都应回顾破伤风疫苗接种情况，如果在育龄期前，母亲在童年期接种过6剂次单价破伤风疫苗或者在青春期/成年期开展接种5剂次单价疫苗，则孕妇和其出生婴儿就可预防出生相关的破伤风，为了避免增加局部反应的危险性，不需要开展怀孕期接种。
以往破伤风疫苗接种史不详的孕妇应至少接种2剂次单价破伤风疫苗，最好是破伤风、减量白喉混合疫苗。2剂次之间至少间隔4周，第2 剂次应至少在生产前2周完成接种。为了确保防护至少5年，至少6个月后应接种第3 剂次。为了全生命周期的保护，1年后或下次怀孕前接种第4和第5剂次疫苗。
鉴于马破伤风抗毒素过敏反应风险高，WHO推荐应用人源破伤风免疫球蛋白进行被动免疫，虽然我国目前仍广泛应用马破伤风抗毒素，但对于妊娠期患者如果需要被动免疫时建议应用安全性更高的人源破伤风免疫球蛋白。
参考文献：
[1]何庆. 人破伤风免疫球蛋白、破伤风抗毒素和破伤风类毒素临床应用的认识误区. 中华急诊医学杂志. 2003. (08): 559-560.
[2]杨贵博. 破伤风预防现状及常见误区 . 创伤外科杂志.2014. 16(1): 94-96.
[3]彭杏容. 预防性使用破伤风抗毒素存在的问题及对策. 世界最新医学信息文摘. 2016. 16(01): 137-139.
[4]龚震宇, 龚训良. 世界卫生组织关于破伤风疫苗的意见书. 疾病监测. 2017. 32(05): 441-444.
