作者：Karry
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作为一名资深PhD，小编一直保（mei）持（xing）着（cheng）一个好习惯，定期浏览各大驰名期刊（CNS、NEJM、JAMA、Lancet），一日看到一篇文献名曰“Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers”（回复170707可下载，一月有效）发表在夏至时出版的JAMA上，小编忍不住了，这必须要看一看啊！
一是，八卦小编还是看的，好几年以前安吉丽娜朱莉就因为查出了BCRA1基因突变，主动手术切了双侧乳房，“携带BCRA1和BCRA2基因突变的人有多大几率患乳腺癌和卵巢癌？”这个问题已经有答案了啊！
二是，小编确实不记得携带这两个基因突变，到底有多大风险患乳腺癌或者卵巢癌？还有其他因素会影响其患病风险么？三是，看看它有什么名堂，可以把这样一个历史悠久的话题发表到JAMA上！
这个研究总共有9856名参与者，主要来自于1997-2011年间加入3个已有的大型研究项目的参与者，大部分参与者来自英国、荷兰和法国国家研究队列，随访截止时间是2013年12月，中位随访时间5年。其中IBCCS研究提供了7666名携带者，主要来自于欧洲各国的肿瘤遗传学中心，而其余两项研究都是家系队列研究，提供2190名携带者。
1）International BRCA1/2 Carrier Cohort Study （IBCCS）
2）Breast Cancer Family Registry （BCFR）
3）Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Research into Familial Breast Cancer （kConFab）
这样大型的样本量，只有一个入组标准，携带BRCA1或BRCA2基因突变，要想分别分析这两种基因突变对乳腺癌、卵巢癌、对侧乳癌的影响，首先就要确定基线时各个亚组分析的纳入和排除标准，具体参见下图。
例如在研究对乳腺癌的风险时（图中最左侧列），首先要排除对乳腺癌发病有影响的因素，包括先前诊断为乳腺癌、卵巢癌、其他癌症、预防性双乳腺切除术患者，余下的患者再分别进行BRCA1或BRCA2基因突变对乳腺癌风险的评估。
如何评估某个因素对疾病的风险？文章中使用三个指标，每10年的发病率（单位/千人-年）、累积风险（Kaplan-Meier分析）、标准化的发病率比（Standard Incidence Ratio，此研究中的年发病率与人群发病率的比值）。以BRCA1和BRCA2基因突变对乳腺癌风险的评估为例，进一步看看具体内容。
1）累积风险（cumulative risk），BRCA1基因突变携带者80岁时出现乳腺癌的风险为72%，BRCA2基因突变携带者的风险为69%。
2）每10年乳腺癌的发病率，结果表明BRCA1突变携带者成年早期发病率随年龄增加而快速增加（21-30岁为5.9%，31-40岁为23.5%），在41-50岁期间达到高峰28.3%，随后维持在一个较稳定的水平，到71-80岁有轻度下降。BRCA2突变携带者结果与BRCA1相似，达到平台期的时间比其晚5-10年。
3）标准化的发病率比（SIR），SIR随年龄增长而下降。
卵巢癌、对侧乳腺癌的发病风险评估方法同乳腺癌，这里不做详细阐述分析。
哪些因素会修饰BRCA1和BRCA2基因突变导致的乳腺癌和卵巢癌风险？经过文献调研有突变的特点、其他遗传因素、激素影响、家族史。研究者只研究了突变特点、家族史是否对BRCA1和BRCA2基因突变致病风险产生影响，所采用的统计学方法都是Cox回归分析。
1）家族史增加BRCA1和BRCA2基因突变携带者乳腺癌的风险（下表），但是对卵巢癌影响不显著。有家族史的定义为一级亲属中有≥2人诊断为乳腺癌。
2）突变位置会对乳腺癌风险产生影响，位于c.2282至4071以外（5’-c.2281和c.4072-3’）的突变乳腺癌风险增加，但对卵巢癌影响不显著。而位于5’-c.2281和c.4072-3’区域的特殊突变类型碱基缺失、重复对乳腺癌风险没有显著影响。
这样一篇讨论陈旧问题的文章能够再次发在顶级的医学期刊上，可谓是旧貌换新颜。分析其主要原因有，“陈旧问题”非常重要，这个结果能够指导临床诊疗；此研究之前绝大部分研究都是回顾性研究，这篇研究是前瞻性研究，结果更加真实可靠（理论上
）；分析内容全面，考虑到了遗传因素的影响，包括家族史、基因突变的特点对结果的影响。
当然，文章也有不足。例如最大的不足，研究纳入的患者大部分来自欧洲各国的癌症中心，这些参与者多是认为自己乳腺癌风险较高的人，这类人才会去做基因检测，他们的亲属有乳腺癌或者亲人携带BRCA1或BRCA2突变，因此这个研究的结果并不能用于评估普通人群。
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