主要观点总结
本文主要介绍了一位75岁男性患者，被诊断为与PLA2R抗原相关的Ⅱ期膜性肾病，且存在FSGS样病变。患者接受利妥昔单抗注射液治疗后出现不良反应，包括发热、炎症标志物升高、IgG水平下降等。治疗方案进行了调整，使用环磷酰胺作为替代药物。文章还介绍了利妥昔单抗的作用机制、可能出现的不良反应及预防措施。最后对利妥昔单抗治疗期间需要密切监测其不良反应，特别说明控制输液速度的重要性。
关键观点总结
关键观点1: 患者情况
75岁男性患者，被诊断为与PLA2R抗原相关的Ⅱ期膜性肾病，利妥昔单抗治疗后出现发热、感染等不良反应。
关键观点2: 利妥昔单抗的作用机制
利妥昔单抗是抗CD20的lgG1 mAb，主要作用机制是耗竭CD20阳性B细胞，通过一种或多种抗体依赖性机制来耗竭B细胞，包括Fc受体γ介导的抗体依赖性细胞毒作用和吞噬作用、补体介导的细胞溶解、生长停滞和B细胞凋亡等。
关键观点3: 利妥昔单抗的不良反应
利妥昔单抗可能出现的不良反应包括输液反应、重度或复发性输液反应、低丙种球蛋白血症和感染、严重的皮肤粘膜反应、血液系统副反应等。
关键观点4: 预防措施和处理措施
预先给予抗组胺药和对乙酰氨基酚，联用或不联用糖皮质激素，有助于预防和/或减轻输液反应的严重程度。对于低丙种球蛋白血症和感染，需要检测IgG水平，并采取相应的处理措施。对于严重的皮肤粘膜反应和血液系统副反应，需要终止利妥昔单抗治疗，并给予相应的治疗和管理。
正文
一位 75 岁男性患者，经诊断为与 PLA2R 抗原相关的 Ⅱ 期膜性肾病，且存在 FSGS 样病变。给予利妥昔单抗注射液治疗（500 mg，每 2 周一次），连续治疗 3 个月后，
患者出现发热症状，并伴有炎症标志物、白细胞计数、中性粒细胞百分比、 C 反应蛋白升高。
随后对治疗方案进行了调整，改为每 2 周一次、 300 mg 利妥昔单抗治疗，继续治疗约 3 个月。然而，在治疗期间，
患者再次出现发热，炎症指标高
。
完善相关检查化验，患者 IgG 水平为 4 g/L，淋巴细胞计数为 0.92×10^9/L，
淋巴细胞亚群分析显示 B 细胞绝对计数和总 B 细胞计数均为 0 。
综合评估患者临床表现和辅助检查结果，考虑利妥昔单抗治疗效果不佳。其次，患者出现反复感染、IgG 水平下降，不排除是利妥昔单抗副作用所致。因此，对治疗方案进行了进一步调整，选用环磷酰胺作为替代药物，继续进行后续治疗。
本例患者使用利妥昔单抗治疗期间出现发热、感染，完善相关化验检查，
考虑与利妥昔单抗对 B 细胞、抗体及感染风险等不良反应相关。
利妥昔单抗是一种抗 CD20 的 lgG1 mAb，CD20 是一种表达于大部分 B 细胞表面的蛋白，
该药的主要作用机制是耗竭 CD20 阳性 B 细胞。
利妥昔单抗通过一种或多种抗体依赖性机制来耗竭 B 细胞
[1-4]
，主要包括：① Fc 受体 γ 介导的抗体依赖性细胞毒作用和吞噬作用；② 补体介导的细胞溶解；③ 生长停滞；④ B 细胞凋亡。
目前，尚不确定上述哪种机制对患者的 B 细胞耗竭最重要，但有资料提示，
Fc 受体 γ 介导的抗体依赖性细胞毒作用和抗体依赖性吞噬作用是主要机制。
利妥昔单抗诱导耗竭的某些机制的相对价值可能因 B 细胞所在组织部位及其成熟和活化状态而异
[1]
。
利妥昔单抗是一种
相对比较安全
的治疗药物，不良反应的表现通常较为轻度温和。利妥昔单抗
最常见的不良反应是输液反应
，包括发热、淋巴增多、中性粒细胞减少、寒战、呼吸道感染和虚弱。
严重药物不良反应
包括输液相关反应 (如细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征) 、间质性肺病、乙肝病毒再激活等
[2,3]
。
一般在给药 30~120 分钟内出现，常见症状包括头痛、发热、寒颤、发汗、皮疹、呼吸困难、轻度低血压、恶心、鼻炎、瘙痒、无力、背痛，以及轻度舌和喉肿胀感（血管性水肿）
[5]
。
输液反应更可能出现在首次输注期间，在使用利妥昔单抗类风湿关节炎患者中，其发生率高达 20% ~ 30%。
预先给予抗组胺药和对乙酰氨基酚，联用或不联用糖皮质激素，有助于预防和/或减轻输液反应的严重程度。预先给药属经验性治疗，目前尚无随机试验确证，不能绝对防护。而且，这些预防措施通常不能预防全身性过敏反应，但有时可能降低反应的严重程度。
预先给药方案主要源自利妥昔单抗治疗恶性肿瘤的经验；肾内科相关疾病使用标准预先给药方案如下：在每个治疗周期的首次和第 2 次利妥昔单抗输注前至少 30 分钟，给予对乙酰氨基酚 (1000 mg 口服)、氯苯那敏 (10 mg 静脉给药)
[或苯海拉明 (50 mg 口服)]
，以及甲泼尼龙 (100 mg)。可能需要根据患者特征调整预先给药方案
[6,7]
。
调查发现部分医疗机构常规预先给药方案还包括 H2 受体阻滞剂 (如，法莫替丁)，但研究结果提示认为这并没有必要。若患者有输液反应既往史，通常需要缓慢输注并密切监测症状。目前尚无研究在使用利妥昔单抗的风湿性关节炎患者中评估过预先给予 H1 和 H2 抗组胺药的效果
[6]
。
DANCER 试验探讨了糖皮质激素的作用。利妥昔单抗输注前
30 分钟给予单剂甲泼尼龙 (100 mg) 可减少首次输注相关事件的发生率和强度
[7]
；口服糖皮质激素 (第 2 ~ 7 日 60 mg/d；第 8 ~ 14 日 30 mg/d) 并无额外获益
[8]
。
利妥昔单抗治疗之前、以及每当考虑再治疗时均应检测 lgG 水平。一旦发生严重或反复感染，也应该检测 IgG 水平
[9]
。
在考虑利妥昔单抗初始治疗或重复疗程时，若 IgG 水平较低（低于 500 mg/dL) 或者有反复或严重感染的其他危险因素（如高龄和使用糖皮质激素），需要格外慎重使用。
若 IgG 降至低于 5 g/L，通常会将利妥昔单抗换为其他药物。但对于血清 IgG < 5 g/L 的患者，若无感染也无其他适用治疗，基于个体化风险评估，考虑继续使用利妥昔单抗，同时监测有无感染，包括监测有无支气管扩张或其有无加重。
若患者有低水平 lgG（伴或不伴低水平 lgM 或 lgA）且存在抗生素未能预防的反复感染，我们会考虑 IgG 补充治疗。
对于停用利妥昔单抗的低丙种球蛋白血症患者，通常每 6 ~ 12 个月监测 1 次 lgG 水平，直至其恢复正常
[10]
。
使用利妥昔单抗治疗的患者可能发生皮肤黏膜反应，其中一些会导致
致命
后果
。这些反应包括副肿瘤性天疱疮、Stevens-Johnson 综合征、苔藓样皮炎、水疱大疱性皮炎和中毒性表皮坏死松解症。
在经历严重皮肤粘膜反应的患者中终止利妥昔单抗治疗，同时给予全程管理及支持治疗、补液和营养原则以及系统性治疗方案。
常将糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、环孢素及 TNF-α 拮抗剂作为 SJS/TEN 的系统性治疗方案。
虽然系统应用糖皮质激素对 SJS/TEN 的疗效及能否降低病死率尚存争议，但大部分病例队列研究证明，糖皮质激素在治疗中有益于 SJS/TEN 患者，推荐早期足量系统应用糖皮质激素控制病情进展
[11,12]
。
对于中重度 SJS/TEN 患者，可给予 1.5～2 mg/（kg・d）起始量（泼尼松当量）。目前也有联用其他生物制剂治疗的案例，如托珠单抗和托法替布等，仍需要高级别的循证医学证据。
目前对有严重皮肤粘膜反应患者重新给药利妥昔单抗的安全性尚未确定。
主要包括骨髓抑制、中性粒细胞减低、白细胞减少、出血、血小板减少、血红蛋白下降。
文献报道，在使用利妥昔单抗治疗的患者中，其发生细胞减少的程度和频率因治疗持续时间、伴随治疗和使用利妥昔单抗的适应证而异。
使用利妥昔单抗的类风湿关节炎患者和其他风湿性疾病患者，可发生迟发性中性粒细胞减少，通常见于给药后数月，且与感染率升高相关。
现已明确，迟发性中性粒细胞减少是利妥昔单抗治疗淋巴恶性肿瘤的并发症，但类风湿关节炎和其他自身免疫性疾病患者中的发生率低于淋巴瘤患者。
中性粒细胞减少发生时间为末次输注后中位 4.5 个月。除迟发性以外，还会出现早发性中性粒细胞减少 (在 1 个月内)。尽管大多数中性粒细胞减少程度较轻，但少数为重度，需要住院进行粒细胞集落刺激因子和抗生素治疗
[13]
。
神经系统不良反应：
包括局部麻木、头痛、震颤、癫痫等；
循环系统不良反应：
表现为房颤、室上性心动过速、心电图异常、心慌、血压升高、心悸、心律失常、心区不适、胸闷、憋气、血压下降等，严重心律失常和心绞痛的报道很少；
消化系统
不良反应
：
表现为腹痛、腹水、腹泻、肝功能异常、肝细胞损害、胃肠道出血、乙肝病毒 DNA 升高、恶心、呕吐等。
此外，还有
肌痛、肾功能损害、肿瘤溶解综合征、听力下降、下肢酸胀等。
在使用利妥昔单抗治疗期间，需要
密切监测
关注其可能出现的不良反应。另外
控制输液速度
也非常重要，初次滴注起始速度为 50 mg/h，如无滴注毒性，每 30 min 增加 50 mg/h，直至最大速度 400 mg/h，有些发生不良反应的患者在减慢滴注速度后患者症状减轻或消失。
