警惕！AI互换，也许你将无功而返

ESR1突变的介绍

ESR1基因是一种雌激素受体基因，其编码雌激素受体ERα ^5,6 。ERα是核受体家族的一员，与雌激素结合，发挥作用 ^5,6 。ESR1突变发生在依赖配体的转录激活区（LBD）区，常见的为Y537和D538突变 ⁷ ,约占整个突变的70%，其中Y537是ER+乳腺癌远处转移的主要驱动基因。原发性乳腺癌几乎没有ESR1突变，随着AIs的持续使用，ESR1突变在转移性乳腺癌中的发生率逐渐升高 ⁸ ，发生率高达11%-55%之间 ⁹ 。

正常情况下，雌激素受体需要结合配体雌激素才能启动转录活化。而突变ERs仍可促使ERa招募辅激活因子COA，不依赖雌激素即开始转录 ⁵ 。2016年发表于ASCO上的一篇报道还证实ESR1突变能够驱动肿瘤细胞的远处转移，加速肿瘤生长进程。因为AI不直接作用于受体，而仅仅是降低雌激素的生成，因此ESR1突变的肿瘤细胞会对AI产生耐药。而氟维司群直接作用于肿瘤细胞的雌激素受体、结合后能有效下调雌激素受体的数量 ¹⁰ ，因此氟维司群的疗效不受ESR1突变影响。

ESR1的发生率 ⁹

AI使用过程中的ESR1突变率 ¹¹

Y537位点上的基因突变可能导致肿瘤的远处转移，导致ESR1突变患者的预后变差。一项转移性乳腺癌的研究发现，ESR1突变患者的中位OS显著低于无ESR1突变的患者（15.5个月 vs 23.8个月，P=0.0006），中位PFS也显著降低（5.9个月 vs 7个月，P=0.002） ¹² 。试验表明，ESR1突变不依赖于雌激素，无论有或没有雌激素，ESR1突变均可自体、启动肿瘤的转录增殖。这也间接说明了为何ESR1突变患者对AI耐药，因为雌激素水平的高低对肿瘤已无抑制作用 ¹³ 。有研究发现，在AI的使用过程中有20-50%的病例检测出ESR1突变 ^8,12 ，并且在AI的连续使用过程中，ESR1突变率会急剧上升 ¹¹ 。综上，ESR1突变对于转移性乳腺癌患者具有重要的预测和预后价值 ¹² 。即在辅助AI治疗后，应避免晚期AI的继续应用，以预防ESR1突变的产生，造成患者的快速进展、继而影响患者的总生存。

2015版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》在内分泌解救治疗的选择及注意事项中提到，尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物 ¹⁴ 。多项研究结果表明，NSAI治疗进展后再换另外一种AI的中位PFS获益有限，SoFEA研究显示仅为2.6个月 ¹⁵ 。而换用另一种机制的药物、如氟维司群可能更有效地延长患者的生存获益。氟维司群是目前唯一具有总生存优势的晚期乳腺癌内分泌药物。最新的研究数据表明，氟维司群治疗可延长中位PFS达16.6个月（他莫昔芬：8-10个月；AI：13-14个月） ^16-19 。2016年SABCS年度回顾中将氟维司群作为晚期一线治疗的新标准 ²⁰ 。值得关注的是，以氟维司群为基础的联合内分泌靶向药物治疗研究结果正陆续在全球公布，皆取得了良好的生存获益。最近ASCO大会公布的MONARCH2的临床研究数据，提示氟维司群联合CDK4-6抑制剂，为AI治疗失败后提供了一个崭新的思路 ²¹ 。对PFS的改善达到前所未有的提高，是迄今为止经过内分泌治疗失败后人群中治疗应答率最高的。相信未来氟维司群+时代也将随着全球联合治疗研究结果的公布和方案的应用在不远的将来如期而至 ²⁰ 。