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追溯
ZW25(泽尼达妥单抗, zanidatamab)作为双表位双抗的代表，说引领行业风潮也不为过，但因为后续未能有扎实的数据进一步证明，同时也随着DS8201的爆炸性数据，而被搁置与冷落。今天再看谈谈这个双抗。
ZW25由Zymeworks研发，百济神州于2018年引进日本、印度外的亚太地区权益。序列取自曲妥珠和帕妥珠，分别靶向HER2的ECD4和ECD2。
2024年6月7日，CDE网站显示，百济神州HER2双抗泽尼达妥单抗（zanidatamab）上市申请获得受理。
2023年11月2日，据中国国家药监局药品审评中心官网显示，
百济神州的注射用泽尼达妥单抗（Zanidatamab）拟纳入优先审评
，适应症为治疗
既往接受过全身治疗的HER2高表达的不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者
。
目前除
胆道癌
，胃癌，乳腺癌也是ZW25布局重要方向，但因为一线胃癌如要获批需要进行头对头研究，单臂研究恐难达到上市要求。2021年10月29日，百济神州登记启动了HER2双抗Zanidatamab（研发代号：ZW25）3期临床（旨在比较Zanidatamab联合化疗、联合或不联合替雷利珠单抗与曲妥珠单抗联合化疗的疗效），针对不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃食管腺癌（GEA）。该研究毫无疑问能够走出阳性结果。
在临床前的研究中ZW25，在CDC及抑制HER2高表达肿瘤有不错的数据，
但在ADCC，及ADCP效果中并没有达到更为优异的效果。
体内药效中也展示了一定优效性。
如今随着临床数据的公布，我们大致可以继续看一下这个曾经引领行业风潮的双表位抗体。
胆道癌，先看曲妥珠和帕妥珠的联用研究MyPathway临床试验，入组HER2扩增、过表达或二者兼具（过表达定义为免疫组化染色3+，HER2扩增定义为HER2∶CEP17＞2.0或HER2拷贝数大于6.0，HER2扩增的判定基于拷贝数），研究结果，2014 年 10 月 28 日~2019 年 5 月 29 日，MyPathway HER2胆道肿瘤队列共入组39 例患者。2020 年 3 月
10 日数据截止时，中位随访时间为8.1 个月。这39例患者中，有 9例达到部分缓解，
ORR
23%
。11例（28%）疾病稳定（SD）＞4个月，因此DCR为51%（20/39）。DOR
10.8个月。9例SD＜4个月，10例疾病进展（PD）。
再看，ZW25的HERIZON-BTC-01研究，这个研究里就不只有HER2过表达的患者，但对于HER2扩增并不是入组条件，而依据HER2表达进行条件筛选。疗效为41.3% ORR (51.6% in the IHC3+
patients), 12.9 months mDoR。
这个数据看下来，ZW25是好的，但是入组条件有个显著不同，曲妥珠和帕妥珠联用组（
MyPathway
），入组了以HER2扩增为主，明确HER2过表达只占一小部分。
注：MyPathway入组基线
所以，在最后discussion部分，曲妥珠和帕妥珠联用研究者也意识到了这个问题，提到了这一点，在先前的研究中，曲妥珠和帕妥珠联用只考虑HER2扩增没有过表达疗效较差，即便有效果很快也会进展。后续可能会转变研究战略。
同时，从ZW25临床中也发现其疗效依赖HER2的表达。IHC3+患者疗效远优于IHC2+患者。
从这一点也可以看出，ZW25临床研究团队是非常高明的，抓住了HER2高表达的这一个点，进行临床研究。无论如何，作为无化疗方案，ZW25都是一个不可多得的好药。也同样支持ZW25未来联用化疗进入一线治疗胆道癌行列。
但目前的数据尚不能证明HER2双表位双抗在临床上优于单抗联用。
局部胆道癌的5年生存率仅为19.1%，而远处转移的患者生存率仅3%，目前主要还是以基于铂类的化疗为主。ZW25作为无化疗方案，无疑成为当前最为优异的治疗方案。
其未来获批在意料之中。
根据我做这么多年的临床前研究，
Zymeworks的ZW25这点临床前疗效优势很难转化到临床上。
除非另一方理化性质极差，ADA影响临床效果，可能会导致一个药的覆灭。
同时，再来看几年前的数据：
2022年，ASCO公布了ZW25（Zanidatamab）联合百济PD-1抗体（tislelizumab）及capecitabine（
卡培他滨
）/oxaliplatin
（奥沙利铂）
(CAPOX) Q3W化疗方案治疗一线晚期HER2阳性胃癌或胃食管连接部腺癌患者（G/GEJC）1b/2临床试验结果摘要。该临床结果，ORR为72.7%，DCR为100%。
而就2021
年 5 月 5
日，默沙东发布的FDA批准默沙东（MSD）抗PD-1抗体Keytruda与曲妥珠单抗（trastuzumab）和含氟嘧啶和铂类（或卡培他滨联合奥沙利铂）化疗联用方案，一线治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管连接部腺癌患者（G/GEJC）的新闻稿来看。中期分析结果显示，在最初随机入组的264名患者中，Keytruda组合疗法组的总缓解率（ORR）达到74%，显著优于安慰剂和曲妥珠单抗与化疗构成的对照组（52%）。
