专栏名称: IO笔记

好记性不如烂笔头！（原向阳门第春常在改名为:IO笔记）随时笔记，肿瘤免疫治疗等新进展，以及基础（分子病理，转化医学等）相关的进展。博学之，审问之，慎思之，明辨之，以温故而知新！你认为自己知道的和你能写出来的，确实存在差距～

恒瑞被FDA盯上了

IO笔记 · 公众号 · · 2024-07-20 07:34

正文

请到「今天看啥」查看全文

是不是找茬？

作者：西北哽

这半年里， FDA 似乎和恒瑞杠上了。

7月16日，FDA一口气发了十几封warning letter，其中一封是给恒瑞的。这也是恒瑞第一次收到FDA的警告信。

FDA似乎挺生气。今年1月16日FDA发布483表格，汇总了对恒瑞几个工厂现场检查的结果，要求恒瑞给出整改意见。恒瑞好像对指出的问题整改不够充分，所以483升级成了警告信。

被点名的恒瑞连云港经开区黄河路38号工厂，正是恒瑞的“国际化制剂生产基地”中的一处工厂。

20 11年，恒瑞医药第一个出海的仿制药伊立替康注射液，就是在国际化制剂生产基地生产的。 2006年开始，恒瑞花了大价钱从国外购置设备，对连云港国际化生产基地全面升级改造，确保符合无菌条件。 2010年FDA派出两名“国家级化学检查官员”，在连云港工厂开展了13天的认证检查，没查出任何问题，可见这个基地并不差。

可到了2024年，问题就突然来了。

从FDA的483表格和警告信上看，有些问题属于软性的，例如废弃文档销毁管理不充分、有员工在废弃区打电话、仓库地面上有一大滩水之类，这些姑且可以认为管理不善，容易改进。但有的问题就属于硬伤了，例如：

▌ “设施设计缺陷”

FDA的警告信里说：恒瑞工厂A级和B级区域间物理分隔不足。ABCD四个级别是GMP规范里对药厂洁净区的划分，A级是主要的操作区，B级区是A级区的背景区域，已经不是核心区。

AB区之间物理分隔不足，意味着可能需要改造生产流水线。

恒瑞连云港这个工厂并不是头回接待FDA。这个工厂目前承担12个出口美国仿制药的生产，FDA应当是经常要来现场核查的。当然偶尔也会有些小问题。FDA网站显示，恒瑞连云港这个工厂分别2016、2018、2019都接到过483表格，但都没什么大事。2020年因为疫情，甚至远程检查都零缺陷通过了。

要是生产线设计有硬伤，为什么今年才提出？

而且，“设施设计缺陷”这个问题在FDA警告信中很少出现。有机构统计过2018-2022年FDA给中国药企发出的警告信，其中关于设施和厂房缺陷的问题占比只有1.5%。

▌ 说FDA在找茬，也不为过

（近年FDA警告信的缺陷项目分类及占比）

恒瑞对于警告信一事云淡风轻，但FDA出手，结果不可能这么简单。

如果警告信得不到妥善处理，FDA有可能会提出暂停相关工厂的产品出口。恒瑞已经释放了消息：2023年连云港这个工厂出口美国的产品总计1240万美元，想证明：就算全停掉，影响也不大。

不过，国外媒体很快把关注的角度转移到恒瑞正在美国重新提交申请的“双艾组合”卡瑞利珠单抗和阿帕替尼上。

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗肝癌，是恒瑞冲击美国市场的首个创新药疗法。但上市申请在今年5月被FDA驳回。在给恒瑞的回复信中，FDA表示：会基于企业对生产场地检查缺陷的完整答复进行全面评估。

诚如恒瑞所说，阿帕替尼并不在编号为3007373503的连云港工厂生产，那么FDA所说的“场地检查缺陷”就是另有所指，这对恒瑞来说并不算是好消息。是不是恒瑞还有其他基地会传出483表格？

卡瑞利珠单抗有望继君实和百济之后成为第三个踏上美国本土的中国产PD-1，而且首个适应症就是一线肝癌，市场前景明确。 FDA突然加大审核力度，显然是有所指向。

生产PD-1的苏州盛迪亚、生产阿帕替尼的连云港东晋路工厂能否通过考验？只有盼恒瑞好运了。

//////////

必须要赞一个！！