▲第一作者：Jiawei Sun，Áron Péter
通讯作者：Phil S. Baran
通讯单位：美国斯克利普斯研究所
DOI：10.1126/science.adu6406
（点击文末「阅读原文」，直达链接）
自由基交叉偶联在逆合成分析中的运用经历了复兴。这是因为具有挑战性的碳-碳键可以通过简单的、汇聚性的断裂方式追溯到常见的官能团，如卤素、酸、胺、醇和烯烃（图1A）。实际上，所有这些被广泛使用的自由基前体都需要某种外源性的氧化还原激活模式。无论选择氧化激活还是还原激活，这通常都需要化学计量的添加剂、催化剂来促进光诱导的电子转移，或者电化学方法。从基本原理上讲，不使用外源性氧化还原方法就能实现自由基交叉偶联将极具吸引力，因为它可以降低成本并简化反应装置。烷基重氮化合物是实现这一目标的自由基前体的理想候选者。
本文揭示了它们作为通用自由基前体的用途，例如与活化的烯烃、烷基卤化物、氧化还原活性酯、芳基卤化物、烯丙基卤化物、炔丙基卤化物以及一个三氟甲基化试剂进行了七种成碳
-
碳键的、氧化还原中性交叉偶联反应，以构建
C(sp
3
) -C(sp
3
)
、
C(sp
3
) -C(sp
2
)
和
C(sp
3
) -C(sp)
键。不需要外源性氧化还原（化学、光
/
电化学）添加剂，因为这些官能团起到了自由基前体和电子给体的双重作用。均相、与水相容的反应条件操作上简单，有助于简化合成和温和的后期官能化。
1.
自
20
世纪
30
年代末以来，这些物质就被提及，但在有机合成中的使用却断断续续，主要限于
2e
-
官能化方法，如经典的沃尔夫
-
基斯纳还原反应及相关反应（图
1B
，左图）。
1993
年，塔伯报道了一篇关于从磺酰肼原位衍生重氮化合物的煽动性报告，其中实现了酮
1
到八氢化茚
2
的自由基环化反应（图
1B
，右图）。基于这一先例，本研究团队想知道是否能将这些中间体在无氧化还原启动下产生的自由基应用于金属催化的交叉偶联反应中。本文开发了一个由原位衍生的烷基重氮化合物驱动的、适用于多种碳
-
碳键形成的氧化还原中性自由基交叉偶联通用平台。烷基磺酰肼可轻易地由羰基化合物和醇衍生而来（
N-
磺酰基区域异构体可互换使用）；这些稳定、结晶的物质现在可用于以实用、
“
混合搅拌
”
的方式生成各种有用的
C(sp
3
)-C(sp
3
)
、
C(sp
3
)-C(sp
2
)
和
C(sp
3
)-C(sp)
连接，无需任何外部氧化还原激活。
1.
图
2
生动地展示了磺酰肼作为七种重要
C-C
键形成反应中的氧化还原中性偶联伙伴的多功能性。这些方法中的每一个都值得单独披露以描述其优化和发展。为了简洁起见，这份初步报告描述了每个反应的初始范围。关于它们优化的讨论可以在补充材料中找到。最简单的自由基偶联反应，即对不饱和物种的
Giese
型加成，首先被展示（图
2A
，顶部）。对于这个反应，使用了
dtbbpy
与
Ni(dme)Cl
2
以及
Et
3
N
（
3.0
当量）一起，提供了五种代表性的加合物，产率为
28-65%
。有趣的是，在没有
Ni/L
体系的情况下，这个反应的产率显著降低。接下来，探索了使用烷基卤化物和烷基氧化还原活性酯（
RAEs
）作为偶联伙伴直接形成
C(sp
3
)-C(sp
3
)
链接（图
2A
，底部）。在使用接近化学计量比的偶联伙伴（
1.5
当量的磺酰肼和
1.0
当量的烷基卤化物或
RAE
）在
Ni(dme)Cl
2
、
2,6-
双
(
吡唑
-1-
基
)
吡啶（
bpp
）和
Et
3
N
（
3.0
当量）存在下，于
60℃
的
DMF
中进行反应，得到了一系列的二级
-
二级（
10-12
,
15
,
和
16
）和二级
-
一级加合物（
9
,
13
,
和
14
），产率良好。从操作角度来看，这个反应可能是形成饱和
C-C
键（尤其是具有挑战性的
2°-2°
链接）的最简单和最经济的方法。这种偶联方法的一个显著特点是，即使
RAEs
和烷基卤化物历史上需要还原性自由基生成，也不需要外部氧化还原化学。
2.
转向
C(sp
3
)-C(sp
2
)
和
C(sp
3
)-C(sp)
链接，确定了一系列可行的偶联伙伴，以进入广泛的化学空间区域（图
2B
）。使用类似的条件，烯基供体（溴化物、碘化物和三氟甲磺酸酯）、芳基卤化物（氯化物和溴化物）以及炔基溴化物都能与磺酰肼轻松偶联（分别为
23-29
和
34
；
17-22
和
33
；
30-32
和
35
），值得注意的是，独特且商业化的
dNH
2
-bpy
配体通常能导致更高的产率。与大多数完成此类转化的还原模式不同，
C(sp
2
)-
卤化物底物的脱卤和
/
或同二聚被大大抑制，从而简化了产物的分离。使用
C(sp
2
)-
氯化物和三氟甲磺酸酯以及不存在自燃性试剂（
Negishi
和
Kumada
类型）、钯或聚焦于氧化还原的反应设置（光
/
电化学），降低了这些自由基交叉偶联广泛应用的实际障碍。
3.
上述反应都依赖于镍催化来促进有生产性的
C-C
键形成。然而，磺酰肼的使用并不仅限于镍，如图
2C
所示，使用
Grushin
的商用铜基试剂（
38
）
Cu(bpy)(CF
3
)
3
（可从
TMSCF3
和
CuI
轻松制备克级规模）直接对这些物种进行三氟甲基化。与使用相同试剂对烷基卤化物或醇类进行相关三氟甲基化不同，不需要外部氧化还原激活。
1.
从操作角度来看，直接从腙出发获得偶联产物而不分离相应的磺酰肼可能是理想的选择，这与广泛应用的
Barluenga
偶联反应类似。在那个反应中，一个磺酰腙简单地与
C(sp
2
)-
硼酸结合，通过重氮中间体提供有用的
C(sp
2
)-C(sp
3
)
键。经过广泛的探索，可以在标准反应条件中原位加入一种简单的硅烷（
PhSiMe
2
H
，约
2
美元
/
克），从而使得使用更方便的（杂）芳基卤化物进行相当于还原性
Barluenga
偶联成为可能，如图
3
所示。
2.
本文评估了数十种底物在不同腙和芳基卤化物之间的反应，揭示了这种方法的显著多功能性。就实验方案而言，操作起来非常简单，因为磺酰腙的形成是定量的，而且可以不进行分离。在使用未纯化的腙的情况下，蒸发后残留的甲醇量不会对随后的偶联产生显著影响。一旦有了腙（无论是分离出来的还是在蒸发掉甲醇后使用的），就可以添加剩余的材料（
ArX
、
Ni(dme)Cl
2
、
dNH
2
-bpy
），然后加入
DMF
，在
N
2
或
Ar
气氛下预搅拌至均匀，接着加入碱和硅烷。将反应加热到
75℃
过夜（
16-18
小时），然后进行标准的水相处理。
3.
就芳基亲电试剂的范围而言，趋势与基于已知的
Ni-
氧化加成速率进入这类系统的预期一致。使用高度富电子配体（
dNH
2
-bpy
）和升高的温度有助于进一步扩展这个范围。因此，富电子芳基溴化物是有效的（
43
和
44
），但贫电子芳基溴化物效果更好（
45
和
47
）。缺电子芳基氯化物是合适的偶联伙伴（
17
,
18
,
54
,
58
,
60
,
以及
63-67
），芳基三氟甲磺酸酯也是（
18
）。该方法容忍多种官能团，包括用于进一步官能化的重要把手：
Bpin
（
46
）、多卤代芳烃（
50
）、游离的谷氨酰胺
NH
（
76
）、游离的氨基吡啶（
55
）、芳基氟化物（
54
）、
SMe
（
59
）、四唑（
48
）、苄基
CHF2
基团（
68-72
,
74
,
和
79
）、腈（
