背景

晚期NSCLC一线（1L）含铂化疗mOS8~10个月，二线（2L）化疗改善生存期有限。尽管靶向治疗提高部分驱动基因阳性患者预后，但NSCLC仍期待更有效治疗。NSCLC免疫治疗领域批准的Checkpoint抑制剂有纳武单抗、派姆单抗和Atezolizumab（Atezo）。PD-L1为表达于肿瘤细胞（TC）或肿瘤浸润细胞（IC）的免疫检查点蛋白。PD-L1与受体PD-1或B7.1 (CD80)结合，抑制T细胞免疫反应促进肿瘤免疫逃逸，PD-L1或PD-1靶向药物解除抑制，增加肿瘤特异性T细胞免疫。

人源化抗PD-L1的免疫球蛋白G1单克隆抗体Atezo，与PD-L1结合，抑制PD-L1介导信号通路。Atezo为第一个证明对未治疗或经治晚期NSCLC有效的PD-L1抗体。TC或IC上PD-L1表达是Atezo疗效独立预测因素。BIRCH研究评价Atezo单药治疗PD-L1阳性IIIB/IV期NSCLC的疗效和安全性。

方法

BIRCH为Ⅱ期、全球、多中心、单臂研究。SP142检测PD-L1表达，TC PD-L1阳性定义为TC3 ≥50% 或TC2 ≥ 5%但＜50%，IC PD-L1阳性定义为IC3 ≥10% 或IC2 ≥ 5%但＜10%。研究分3个队列：队列1（未经化疗晚期NSCLC，1L）、队列2（一线含铂化疗进展晚期NSCLC，2L），队列3（至少2线化疗进展晚期NSCLC，≥3L）。首要研究终点为独立数据机构（IRF）评价客观有效率（ORR）、次要终点IRF-PFS、DOR、安全性。

纳入条件≥18岁、IIB/IV期、PD-L1阳性、ECOG0~1分、RECIST1.1可测量病灶。排除标准：CNS转移、肺炎病史、自身免疫病、慢性病毒感染。EGFR或ALK阳性要求靶向治疗进展或不能耐受。三队列均接受Atezo 1200mg 每3周一次。队列2或3在临床获益情况下可继续治疗。队列1评价进展后停止Atezo治疗。

结果

1．患者和治疗 2014年1月至2014年12月间分析患者3914例，PD-L1阳性（TC2/3或IC2/3）667例，阳性率36%。三个队列基线特征类似，中位年龄64岁，70%为非鳞癌。TC3或IC3占46%。659例（99%）接受Atezo治疗，中位治疗时间4.2个月，中位治疗次数7次。520例（79%）中断治疗，疾病进展占65%、不良反应占7%。

2．有效性  IRF评价ORR队列1、2和3分别为22%、19%和18%，见表1。TC3或IC3亚组ORR队列1、2和3分别为31%、26%和27%，见表1。治疗有效患者，DOR三组分别为9.8个月、NE和11.8个月，TC3或IC3亚组DOR三组分别为10个月、NE和7.2个月。中位PFS队列1较队列2、3明显延长，分别为5.8个月、2.8个月和2.8个月。

OS数据更新至2016年8月1日，中位随访22.5个月。队列1、2和3中位OS分别为23.5个月、15.5个月和13.2个月。TC3或IC3亚组队列1的OS最长26.9个月（12个月~NE）。队列1、2和3的1年OS率分别为队列66.4%、 58.1%和 52.3%。

表1：Atezo各队列疗效

3．安全性 不良事件（AE）发生率94%，65%与治疗相关。全部3~4级AE发生率42%，治疗相关占12%。TC3或IC3患者AE发生率与总体人群类似。最常见AE（≥10%）为乏力（19%）、腹泻（11%）、恶心（11%）、瘙痒（10%）。常见严重AE为肺炎（4%）、呼吸困难（3%）、发热（3%）、肺感染（2%）。出现1例治疗相关严重AE为肺炎。因AE中断治疗43例（7%）。

结论

BIRCH证明单药Atezo治疗PD-L1阳性晚期NSCLC有效且耐受性良好。PD-L1表达可作为Atezo临床获益的生物预测标志物。

启示

PD-L1阳性（TC或IC≥5%）晚期NSCLC，单药Atezo在各线治疗中均有效，二线及三线以上ORR18%~19%，一线ORR22%。≥2线OS14.6个月，与既往Ⅱ或Ⅲ期数据一致。一线治疗中位OS23.5个月（TC或IC3亚组26.9个月），优于既往一线化疗OS数据。无论1线或≥2线，Atezo的ORR在TC3或IC3亚组最高，但是一线治疗PFS在TC3/IC3亚组或TC2/IC2亚组间无差异，≥2线TC3/IC3亚组的PFS明显长于TC2/IC2亚组。OS获益与PD-L1表达无关，既往POPLAR和OAK试验发现ORR、PFS低于OS，尽管PD-L1表达患者ORR提高，但与OS关系不大。

BIRCH研究第一次大样本证实Atezo在一线疗效。帕姆单抗一线治疗PD-L1阳性（PD-L1≥50%）晚期NSCLC，ORR（45%对比28%），PFS（10.3个月对比6个月）而纳武单抗一线治疗PD-L1阳性（PD-L1≥1%）晚期NSCLC没有改善PFS或OS，甚至在TC≥50%亚组。目前Atezo一线治疗PD-L1阳性或Atezo联合化疗治疗PD-L1阴性NSCLC研究正在进行。

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