► 精准医疗开启医学研究一个新的时代，图片来自guardanthealth.com
编者按：1月30日，美国精准医学计划启动正好2周年，在这里两年时间里，精准医学经历了大起大落。从最初人们对“精准医学”的盲目追捧到顶级学术杂志对精准医学实用性质疑的大讨论。精准医学究竟是未来医学的希望，还是科学家绘制的海市蜃楼？
撰文 | 田埂（元码基因）
责编 | 叶水送
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从2015年1月30日，美国前总统奥巴马宣布启动“精准医学计划”至今，刚好两年时间。在这两年里，从最初人们对“精准医学”的盲目追捧，到对精准医学的概念理论和实施方略的认识越来越客观；从大咖解读精准医学，到顶级学术杂志对精准医学实用性质疑的大讨论；从中国的600亿精准医学投入谣言，到各国纷纷启动数十亿美元的精准医学项目；精准医学经历了大起大落，它究竟是未来医学的希望，还是科学家绘制的海市蜃楼？我们期待一个精准的答案。
从2亿到14亿，投资见长的美国精准医学计划
美国的精准医学计划在政府层面一直持续推进。自2015年开始，可以说是步步为营。美国精准医学计划的特点是：顶层设计清晰，参与者分工明确，短期和长期目标清晰。
顶层设计方面，以遗传和基因组学的临床应用为核心，从遗传病诊断到百万人基因组项目，从监管机构——美国食品与药品监督管理局（FDA）的“精准化”到NCI的大型临床项目NCI-MATCH。美国精准医学计划并非一般的大型项目，从收集立项意见开始，就有了非常明确的顶层设计和路线图。
► 医学界以及工业界对精准医学高度关注，图片来自technologyreview.com
参与者分工明确。在清晰的顶层设计之下，参与这项工作的每一层都有明确的分工。产业界提供了更强大的技术手段，从更好的测序仪到更好的数据分析软件，以及更强大的数据库工具。大型医院和研究机构迅速参与和跟进，以其强大和多年的工作基础，使得项目的推进迅速有效。FDA、NCI和NIH等“国家部门”除了主导项目外，也进行了制度方面的探索，以迎接未来的精准医学，给整个医疗体制带来的变革。
短期和长期目标清晰。从短期的单基因遗传病的诊断工具提升，到癌症难题的解决以及未来长期的人群健康提升，精准医学看似宏伟的蓝图，其实是有着清晰的短期、中期和长期目标。
虽然精准医学面临总统换届、整体预算缩水30%以及期限延长一倍等问题，但美国国会依然支持精准医学项目，并将总计48亿美元预算中超过四分之一的预算给精准医学一个方向，支持其未来10年的发展。令人欣慰的是，弗朗西斯·科林斯（Francis Collins）在特朗普政府中依然是NIH的主任，这在一定程度上保持了过往8年NIH在精准医学研究上的投入得以延续。
从目前的发展看，在未来几年，美国将完成以下几项重要工作：百万人基因组项目的样本收集和部分数据的产出、精准FDA全面升级药物和靶点临床试验、NCI-MATCH将得到终极数据证明或者证伪、临床基因组学技术得以普及、基因数据与医学和健康IT环境初具规模。
各国蜂拥而至，中国正在探寻出路
在美国提出精准医学计划之后，韩国、英国、法国、澳大利亚、荷兰、冰岛等国都启动了大型人群的队列研究。其中英国除了早已经成立的Genome England公司运行10万人基因组外，2016年还由女王亲自剪彩成立了弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute），该所获得了9000万英镑资助，重点推进精准医学研究。据不完全统计，到目前为止，宣布精准医学计划的国家级基因组研究计划的国家已超过10个，并且集中在发达国家，总投资金额已超过50亿美元。
► 英国女王视察克里克研究所，图片来自dailymail.co.uk
纵观各国的版本的“精准医学计划”，其核心并没有脱离奥巴马策划的基本节奏，各国主要是根据各自的人群特征，完成“奥巴马计划”无法涵盖的内容。
自奥巴马版精准医学计划宣布实施，中国决策层就开始思考中国版本精准医学计划开展的问题，并组织了一系列的研讨会，希望凝练出符合中国国情的精准医学计划。同时，精准医学概念的推广，也使得其在临床上的普及越来越深入医疗体制，有实力的大医院纷纷启动精准医学研究项目，建设精准医学平台；民间的精准医学商业机会的来临伴随着“创新创业”的浪潮，也掀起了精准医学创业的前所未有的高潮。一波儿又一波儿的创业者涌入精准医学行业，从硬件大比拼到团队大比拼，从原创技术到精准医学大数据，一派繁华景象。不过与其他国家不同的是，中国的精准医学探索走了一条自下而上与自上而下相结合的探索之路。
精准医学遭遇第一次“大考”
2016年9月，两篇分别发表在《自然》杂志和《新英格兰医学》杂志上的文章几乎同时出现，把“精准医学”推上了“审判台”，引起了人们的广泛议论。两篇文章总结了最近发表的一些肿瘤个体化治疗的临床结果，不过都给出很悲观的评论，批评者指出，投入数千万美元的NCI-MATCH计划，并没有达到预期的效果，临床收益微乎其微。
随后的更多的来自科学界的反驳与澄清，也第一次让人们清晰地认识到，不管既往的数据有没有被客观的解读，精准医学在理想和现实之间，都需要坚实的数据支撑。目前的数据还不够充实，还需要更多的证据来证明和证伪。
过去的两年是精准医学基础研究和技术高速发展的时期。事实上，在启动精准医学计划之前，美国和各大科技大国已进行了长期的基因组研究，特别是美国癌症基因组图计划（The Cancer Genome Atlas, TCGA），对10万癌症病例进行了基因组研究工作，积累的数据开展的研究，在近两年发表了数篇极具临床价值的科学论文。这些研究对人们全面认识肿瘤的基因组提供了宝贵的一手材料，也对临床治疗提供了科学基础，特别是对肿瘤分子分型起到了指导性的意义，也极大地推动了癌症治疗药物的研发。
与此同时，产业界的力量也在推动癌症研究的发展，美国的Foundation Medicine公司和Guardant Health公司发表了一系列研究论文，阐述精准医学手段在癌症组织、液体活检分子分型以及伴随诊断中的作用。测序巨头Illumina公司也成立了液体活检公司Grail来推进基因组信息在肿瘤早筛和早诊领域的临床和健康应用，并获得了10亿美元的融资。全球最大的医药公司之一阿斯利康（Astra Zeneca）2016年也宣布了一项大规模计划，在未来十年内收集200万人的基因组序列和健康记录。阿斯利康及其合作伙伴希望通过这项计划，揭示更多与疾病和治疗响应相关的罕见基因序列。
通过全外显子测序来进行单基因病遗传病和罕见病的诊断，近几年有了长足的进步，已有文献报道有超过40%的未诊断病人可通过外显子测序进行明确的诊断。外显子测序从最初的一种科研手段，迅速过渡为诊断技术。在2016年12月的一篇Science文章中，对超过五万例通过电子病历检索结合外显子测序数据，最终对大量的病人的疾病机制进行了阐述，并且发现了众多与常见疾病相关的遗传机制。
精准医学：谈不上突飞猛进，依旧任重道远
虽然各国都在大张旗鼓的发展精准医学，但是当我们关注医疗现实的时候，我们会发现，最近两年精准医学在真正临床实践的发展谈不上突飞猛进。
首先，科学研究有本身的规律，目前的精准医学科学和技术、产业的发展，都是20年来基因组医学发展的果实，是长期工作的积累，近两年的工作将带来未来某个时刻爆发式增长，而现在还在积累过程。特别是大人群的队列研究，按照目前中美两国的计划，2015年至2020年的5年，其实主要的工作是收集百万人的样本和信息，并非马上测序和获取数据。最快拿到这些数据，也是五年以后的事情了，而对这么庞大的数据进行分析，恐怕又会消耗数年，这些数据到最终指导临床，可能需要10年以上的时间。即便这些进展能快速的临床应用，恐怕也要再加上数年的时间。
其次，精准医学是将遗传和基因组信息应用于临床的医学概念，而复杂的遗传学和基因组信息如何高效、廉价、明确的应用于临床，需要一大批有知识背景，有临床经验的遗传咨询师和医师，而在任何一个国家，这样的人才都是培养体系不易培养的。而没有大量的人才，是无法支撑精准医学的快速发展的。加速人才培养依然是精准医疗的关键。
精准医学是人类探索遗传和基因组奥秘，并将这些信息应用于临床的关键环节。我们要充分认识到人体的复杂性不仅仅表现为遗传和基因组的高维度，而且可能是不确定性。精准医学是个艰巨而复杂的工作，需要消耗人类大量的资源。但我们坚信，基于生命科学的“中心法则”，我们目前的工作对人类认知生命和自己都是十分有意义，这也让我们充满希望，期待精准医学时代的真正到来，届时我们每个人都会是那个时代的缔造者和获益者。
注：作者为精准医学的从业者。
参考文献
1. https://cancergenome.nih.gov/publications
2. Nioi P， Sigurdsson A， Thorleifsson G， Helgason H， Agustsdottir AB， et al. 2016. Variant ASGR1Associated with a Reduced Risk of Coronary Artery Disease. New England Journalof Medicine.
3. DeweyFE， Murray MF， Overton JD， Habegger L， Leader JB， et al. 2016. Distribution andclinical impact of functional variants in 50，726whole-exome sequences from the DiscovEHR study. Science 354.
4. Abul-HusnNS， Manickam K， Jones LK， Wright EA， Hartzel DN， et al. 2016. Geneticidentification of familial hypercholesterolemia within a single U.S. healthcare system. Science 354.
5. Dewey FE， Gusarova V， O'Dushlaine C， Gottesman O， Trejos J， et al. 2016. InactivatingVariants in ANGPTL4 and Risk of Coronary Artery Disease. New England Journal ofMedicine 374：1123-33.
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