【华创医药】曲妥珠单抗：HER-2阳性乳腺癌\/胃癌一线治疗药---抗体药物系列研究之一

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1.高发病率+一线用药地位+昂贵价格助推曲妥珠单抗成为全球超级重磅药。

乳腺癌位居女性恶性肿瘤发病之首，全球每年新发乳腺癌病例约167.1万。其中HER-2过表达型占据20-30%的比例。乳腺癌HER-2靶向药目前主要有5种，曲妥珠单抗于1998年第一个上市，尽管后续有小分子HER-2靶向药和不同类型的HER-2抗体类药物的问世，但在临床试验中却未做出优效于曲妥珠单抗的数据，无法撼动曲妥珠单抗作为HER-2阳性乳腺癌一线标准疗法的地位。在2010年曲妥珠单抗又获批了HER-2阳性转移性胃癌的适应症，成为了首个胃癌上探索成功的分子靶向药物，使晚期胃癌的总生存期延长到了一年以上。目前曲妥珠单抗全球销售额近70亿美元，为全球排名第8的畅销药。

2.曲妥珠单抗进入医保及未来国产类似物上市预计带来渗透率的较大提升 。

曲妥珠单抗目前在国内的销售额在20亿左右，新发患者的用药渗透率在23.2%左右；美国的曲妥珠单抗渗透率在50%以上。随着曲妥珠单抗降价纳入新版医保目录以及未来国产类似物的上市预计将带来国内市场渗透率的较大提升；按照成熟市场乳腺癌用药50%的渗透率、胃癌用药30%的渗透率，每人每年用药费用10.6万来计算（降价后，取消赠药），曲妥珠单抗在乳腺癌适应症的市场空间在34亿元左右，在胃癌适应症的市场空间在20亿元左右，国内合计市场空间54亿元左右；其中类似物的市场规模约23亿元（价格为原研70%，替代率60%）。目前国内处于临床III期阶段的曲妥珠单抗类似物包括复宏汉霖、安科生物和嘉和生物3家公司，按照CDE的审评要求，我们认为复宏汉霖和安科生物的曲妥珠单抗类似物有望率先获批，复宏汉霖的进度更加靠前，有望于2019年获批上市，成为首个上市的国产曲妥珠单抗类似药。

3.投资建议：

曲妥珠单抗进入医保带来渗透率提升，国内曲妥珠单抗类似物研发进展较快，我们看好单抗类似物未来的市场空间，重点推荐研发进度最为靠前的复星医药和安科生物。

4.风险提示：

研发进展低于预期，销售推广低于预期。

深度报告目录

二

曲妥珠单抗---HER-2阳性转移性胃癌的标准一线用药

三

曲妥珠单抗全球近70亿美元销售规模，看好其类似物在国内的市场前景

四

国内曲妥珠类似物有望在政策规范和鼓励下加速上市和进口替代

五

投资建议

一．曲妥珠单抗---HER-2阳性乳腺癌靶向治疗的基石

1.乳腺癌的主要靶向治疗药物

伴随乳腺癌分子生物学研究的不断深入，根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER-2、Ki67这4种指标，乳腺癌被分为4种分子亚型：luminal A型（在所有乳腺癌中占比44.5-69%）、luminal B型（占比7.8%）、HER-2过表达型（占比20-30%）和basal-like型（占比10-17%）。不同亚型的乳腺癌采取不同的治疗策略，包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗以及靶向治疗。根据GLOBOCAN数据统计，20世纪80年代到21世纪初，北美及欧洲发达国家乳腺癌发生率升高了近30%，而死亡率却持平甚至有所下降。治疗新理念和新技术的应用功不可没，其中分子靶向治疗更是乳腺癌治疗的里程碑。

目前，针对乳腺癌治疗的分子靶向药物主要包括以下几类：

1） 针对表皮生长因子受体-2（HER-2）靶点：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、来那替尼；

2） PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂：依维莫司、坦西莫司等；

3） 针对血管内皮生长因子（VEGF）靶点：贝伐珠单抗（后因安全性和有效性问题乳腺癌适应症被FDA取消）等；

4） 针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂：奥拉帕尼等；

5） 针对周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂：哌泊塞克雷等；

6） 其他新型靶点：环氧化酶-2（COX-2）、热休克蛋白（HSP）、PD-1/PD-L1等。

这些靶向药的问世及应用为乳腺癌患者带来了新的曙光，其中以抗HER-2靶向治疗药物最具代表性，研究也最为广泛，主要因在20%-30%的乳腺癌患者中都发现了HER-2高表达，且该高表达与乳腺癌的复发、转移和预后差呈正相关。HER-2过表达型乳腺癌的主要系统性治疗是针对HER-2信号通路的生物靶向治疗及化疗。

图表 1  HER-2阳性乳腺癌主要的靶向治疗药物

资料来源：Inter J Mol Sci, 华创证券

2.曲妥珠单抗：HER-2阳性乳腺癌治疗一线用药地位稳固

HER-2基因是一种原癌基因，编码p185跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶活性，属于人类表皮生长因子受体（HER）家族，该家族成员包括HER-1、HER-2、HER-3和HER-4。HER家族调节正常乳腺的生长和发育，但HER-2的过度表达与乳腺癌有关。HER-2的过表达导致HER-2同源及异源二聚体形成增多，从而通过激活PI-3K及MAPK通路引起细胞增殖、抗凋亡、侵袭及血管生成等效应。

图表 2  HER-2蛋白的结构

资料来源：Inter J Mol Sci, 华创证券

图表 3  HER-2介导的信号通路

资料来源：Inter J Mol Sci, 华创证券

目前上市的针对HER-2靶点的治疗药物包括单抗类的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，ADC类的T-DM1以及小分子靶向药拉帕替尼、来那替尼。尽管这5种药都是针对HER-2，但具体的作用机制不尽相同，从而带来的治疗效果不同，也是药物联合使用起到协同作用的理论基础。

图表 4  目前上市的针对HER-2靶点的乳腺癌治疗药物

资料来源：华创证券

肿瘤的诊疗流程和方案非常复杂，须根据临床分期、组织学分型以及分子生物学分型等选择不同的治疗方案，在这里我们根据2017年最新版的美国NCCN指南对HER-2阳性乳腺癌的治疗方案做一个简单的整理，并对这几种靶向药物的临床试验数据进行比较分析，以便对相关药物的销售前景和生命周期的理解和判断带来帮助。

（1）HER-2阳性乳腺癌的治疗方案

大体上说，乳腺癌的治疗分为术前新辅助治疗、手术治疗和术后辅助治疗。新辅助治疗和辅助治疗又根据乳腺癌初发与否、早期与否以及HER-2阳性与否、ER/PR阳性与否制定了不同的治疗方案。

图表 5  HER-2阳性乳腺癌治疗方案

资料来源：2017NCCN，华创证券

---对于HER-2阳性的早期乳腺癌，大部分（肿瘤直径≥5mm或淋巴结阳性）患者均建议首选含曲妥珠单抗的治疗方案，肿瘤直径≤5mm且淋巴结无转移/微转移的患者也可考虑使用曲妥珠单抗；在肿瘤直径≥2cm时可加用帕妥珠单抗。

---对于HER-2阳性的复发/转移性乳腺癌，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛/紫杉醇为一线标准治疗方案；其他方案中包括T-DM1或拉帕替尼的治疗方案。

可以看到，曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌的治疗中处于基石和核心地位；其无论在早期、晚期还是复发的乳腺癌患者中，几乎都处于首选方案之列，这也是多年以来的各大临床试验证据所奠定的。

（2）HER-2阳性乳腺癌靶向药物临床试验数据分析

(a) 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是全球首个针对HER-2人源化单抗，于1998年由FDA获批上市。曲妥珠单抗在乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗和转移性治疗方面已成为HER-2阳性乳腺癌患者的标准方案。NSABP-B31、NCCTG-N9831、HERA、BCIRG006等几项大规模临床试验纳入超过13000例病例，为辅助治疗使用曲妥珠单抗提供了充实的支持证据；NOAH、MDACC、GeparQuattro等临床试验则是为新辅助治疗使用曲妥珠单抗提供了依据；而H0648G、M77001两项关键性研究奠定了曲妥珠单抗作为HER-2阳性转移性乳腺癌一线治疗药物的地位；ToGA试验证实了曲妥珠单抗在治疗HER2阳性的晚期胃癌患者中的安全性和有效性。

图表 6  曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌辅助治疗的代表性临床试验数据

资料来源：clinicaltrials，NCBI，华创证券

在HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗中，含曲妥珠单抗组较不含曲妥珠单抗组的无病生存期比例（DFS rate）及总生存期比例（OS rate）显著提升，降低了30%以上的复发和死亡风险。

图表 7  曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的代表性临床试验数据

资料来源：clinicaltrials，NCBI，华创证券

在HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗中，含曲妥珠单抗组较不含曲妥珠单抗组的明显提高了病理完全缓解率（pCR）95%-148%，多项研究表明该指标与乳腺癌的预后密切相关。

图表 8  曲妥珠单抗在HER-2阳性转移性乳腺癌的代表性临床试验数据

资料来源：clinicaltrials，NCBI，华创证券

在HER-2阳性转移性乳腺癌的治疗中，可以看到含曲妥珠单抗组较不含曲妥珠单抗组明显延缓了疾病进展时间（TTP）4.1-4.9个月，提高了总生存期（OS）6.9-8.5个月和客观缓解率（ORR）。

(b) 帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是基因泰克研发的第二个针对HER-2的重组人源化单抗，于2012年获得FDA批准上市。其与曲妥珠单抗结合的HER-2胞外结构域不同，又同时与曲妥珠单抗调节抗体依赖的ADCC机制相似，两者联合用药可发挥协同作用，临床疗效显著提高，预后也得到了了明显的改善。在治疗HER-2阳性转移性乳腺癌方面，CLEOPATRA研究表明了曲妥珠单抗联合多西紫杉醇疗法中添加帕妥珠单抗优于曲妥珠单抗联合多西他赛疗法中不添加帕妥珠单抗，双靶点疗法可显著延长了患者的无进展生存期（PFS）6.1个月和总生存期（OS）15.7个月。在对HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗中，Neosphere研究表明了曲妥珠单抗联合多西他赛中添加帕妥珠单抗组对病理缓解率（pCR）的改善及无进展生存期比例、无病生存期比例上均要优于不添加帕妥珠单抗组。

图表 9  帕妥珠单抗在HER-2阳性转移性乳腺癌的代表性临床试验数据

资料来源：NCBI，华创证券

图表 10  帕妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的代表性临床试验数据

资料来源：NCBI，华创证券

目前，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇/多西他赛方案已成为转移性HER-2阳性乳腺癌的一线标准疗法，同时指南中提到对于辅助治疗/新辅助治疗中肿瘤直径≥2cm者也可加用帕妥珠单抗。根据Neosphere研究的数据，比较T+D组与P+D组，尽管该研究设计并非明确生存转归上的差异并不能声称在生存方面是否有显著性差异，但可以看到，新一代的抗HER-2药物帕妥珠单抗在病理缓解率和5年PFS、DFS的数据上均没有优于曲妥珠单抗；此外，根据MARIANNE研究结果（见下T-DM1部分），帕妥珠单抗与T-DM1联合使用也并未在PFS和OS上优于曲妥珠单抗+紫杉类药物的标准疗法。故而曲妥珠单抗稳固了其作为一线基础用药的地位。

（c）T-DM1

T-DM1是曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1（美坦辛，maytansine）衍生物偶联在一起的一种新型HER-2靶向药，为基因泰克研发，于2013年获得FDA批准上市。它不仅具有曲妥珠单抗的靶向治疗作用及细胞毒物的抗肿瘤作用，更能促进细胞毒药物与与HER-2表面受体结合，增强对肿瘤细胞的杀伤力。T-DM1作为晚期HER-2阳性乳腺癌二线治疗推荐已有诸如EMILIA试验等临床研究证据支持，结果显示对于既往接受紫杉醇和曲妥珠单抗治疗失败的HER-2阳性转移性乳腺癌患者，T-DM1 单药治疗较拉帕替尼联合卡培他滨显著降低患者疾病进展或死亡风险（中位PFS分别为9.6个月和6.4个月，HR：0.65；中位OS分别为30.9个月和25.1个月，HR：0.68）。而在MARIANNE研究中，T-DM1联合或不联合帕妥珠单抗与曲妥珠单抗+紫杉类药物治疗HER-2阳性转移性乳腺癌相比，PFS和OS均为非劣效性结果，并未显示出更多优势；故而NCCN指南中紫杉类药+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗仍为HER-2阳性转移性乳腺癌的标准一线治疗方案，T-DM1作为二线方案限于不适合接受标准一线方案或已接受一线方案后疾病进展的患者。

图表 11  T-DM1在HER-2阳性转移性乳腺癌治疗的临床试验数据

资料来源：NCBI，华创证券

（d）拉帕替尼

拉帕替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和HER-2两个靶点，能透过血脑屏障。由葛兰素史克公司研制，于2007年通过FDA批准上市。其代表性的临床试验包括LANDSCAPE试验、COMPLETE试验、ALLTO、NeoALLTO试验等。

图表 12  拉帕替尼治疗HER-2阳性乳腺癌相关临床试验 情况

资料来源：华创证券

因此，目前拉帕替尼联合卡培他滨主要应用于接受过化疗和曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者，根据NCCN指南的建议，HER-2阳性转移性乳腺癌在曲妥珠单抗标准方案失败后的策略主要包括3种方案：T-DM1，续用曲妥珠单抗+换其他化疗药，拉帕替尼+卡培他滨；T-DM1作为首选，但我国尚无T-DM1，因此在我国续用曲妥珠单抗、拉帕替尼+卡培他滨是两种最为广泛使用的治疗方案。

（e）来那替尼

来那替尼是一种口服的不可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，通过阻止EGFR、HER-1、HER-2和HER-4多靶点起到抗HER-2阳性乳腺癌的作用。其由Wyeth公司发现并开发，2011年售出给Puma biotechnology公司，2017年7月通过FDA批准上市，用于已完成标准曲妥珠单抗辅助治疗后疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。代表临床试验为ExteNET试验，结果表明来那替尼序贯曲妥珠单抗标准疗法后后可改善无浸润性疾病生存（iDFS）。

综上，以上各类抗HER-2靶点治疗药物的临床数据显示，尽管曲妥珠单抗为第一个上市的抗HER-2靶点治疗药，但目前尚未有临床证据可以挑战到其在HER-2阳性乳腺癌无论是转移性治疗、辅助治疗或新辅助治疗中一线用药的地位。

二．曲妥珠单抗---HER-2阳性转移性胃癌的标准一线用药

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内，胃癌位居肿瘤死亡的第二位。化疗是转移性胃癌的主要治疗手段，但是进展期胃癌患者的中位生存时间仍较短（8-11个月）。胃癌是一种高度异质性肿瘤，目前国际上以不同的分子特性将胃癌分为四种类型，但每种类型也都包含了多种基因突变类型，仅用一种药物无法控制胃癌进展，这也是多种分子靶向药物遭遇滑铁卢的原因。

数据显示胃癌中HER-2基因阳性率约为10%-25%。ToGA研究结果证实了曲妥珠单抗能延长HER-2阳性晚期胃癌生存时间，其证实了曲妥珠单抗联合化疗可使患者的总生存期（OS）超过1年（达13.5个月），同时使客观有效率（ORR）从34.5%提升至47.3%，在HER-2高表达的亚组中，接受曲妥珠单抗联合标准化疗组对比标准化疗组，两者的中位OS分别为16.0个月和11.8个月。ToGA试验具有里程碑式的重要意义，也是第一个证明靶向治疗能延长晚期胃癌生存时间的全球大型III期临床试验。2010年欧盟和美国相继批准了曲妥珠单抗用于HER-2阳性转移性胃癌的适应症，曲妥珠单抗也成为了第一个在胃癌上探索成功的分子靶向药物。2012年曲妥珠单抗联合化疗被我国CFDA批准用于HER-2阳性转移性胃癌的一线治疗。2017年9月，我国CSCO胃癌论坛上，我国秦叔逵教授报告了一项正在进行的有关曲妥珠单抗真实世界的研究，即前瞻性、多中心、非干预的EVIDENCE研究；研究结果显示，曲妥珠单抗治疗中国HER2阳性转移性胃癌中位OS高达30个月，中位PFS 9.5个月；该结果从临床实践角度证明了曲妥珠单抗在晚期胃癌中的卓越疗效。

我国目前对胃癌HER-2检测的认知度普遍较低，HER-2检测率尚不足20%，我国在2013年制定的《HER-2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》和《NCCN消化系统肿瘤临床实践指南》中文版中写明了“每一例病理确诊胃癌的患者均需接受HER-2检测，并在必要时进行重复活检”，相信未来随着对HER-2检测的重视和越来越多的临床证据的出现，曲妥珠单抗在HER-2阳性转移性胃癌患者中的渗透率会逐步提升。

图表 13  曲妥珠单抗在HER-2阳性转移性胃癌的代表性临床试验数据

资料来源：ASCO，华创证券

三．曲妥珠单抗全球近70亿美元销售规模，看好其类似物在国内的市场前景

1.高发病率+一线用药地位+昂贵价格助推曲妥珠单抗成为全球超级重磅药

（1）乳腺癌是女性恶性肿瘤首位，我国乳腺癌发病率逐年攀升

乳腺癌位居女性恶性肿瘤发病之首，全球每年新发乳腺癌病例约167.1万，每年约52.2万患者死于乳腺癌。全世界每年乳腺癌的发病率以0.2%-8%幅度上升。北美、西欧等发达国家发病率较高，美国乳腺癌发病率为116/10万；全球范围上看，我国虽属乳腺癌的低发地区，但近年来乳腺癌发病率明显增高，根据国家癌症中心2015 年公布最新数据显示，我国登记地区女性乳腺癌发病率为 37.86/10 万，且每年正以2%-3%的速度递增，目前全国新发乳腺癌病例数达27.24万，我国已成为乳腺癌发病率增长最快的国家之一。

（2）曲妥珠单抗全球销售额近70亿美元，我国销售额约20亿元

曲妥珠单抗自1998年在美国上市，获批用于HER-2阳性转移性乳腺癌，2000年H0648G和2005年M77001研究确立了曲妥珠单抗在晚期乳腺癌标准治疗的地位，曲妥珠单抗成长成为了销售额超10亿美元的大品种。2005年NSABP-B31、NCCTG-N9831及HERA三大临床试验的结果发表，奠定了曲妥珠单抗用于辅助治疗重要的临床证据，2006年曲妥珠单抗即获美国及欧盟批准用于HER-2阳性乳腺癌辅助治疗的适应症，从而助推其销售额再上一个台阶达31亿美元，同比增长82%。2016年曲妥珠单抗的全球销售额达68.87亿美元，同比增长1.32%，为全球排名第8的畅销药。随着2014年7月曲妥珠单抗在欧洲的专利到期，2019年6月美国的专利也即将到期，曲妥珠单抗近年来销售额保持稳定，目前印度（Hertraz, Mylan）、韩国（Herzuma, Celltrion）和俄罗斯（HERtiCAD, Biocad）各有一个生物类似药上市。欧盟的第一个曲妥珠类似物（三星Bioepis的Ontruzant）于2017年11月上市，FDA也于2017年12月批准了Mylan和Biocon的Ogivri上市，未来随着生物类似药的上市，曲妥珠单抗的全球销售预计会逐步下滑。

图表 14  曲妥珠单抗里程碑事件

资料来源：华创证券

图表 15  曲妥珠单抗全球销售额及增速情况

资料来源：Bloomberg，华创证券

自2002年我国CFDA批准曲妥珠单抗上市以来，该产品在中国一直保持稳定增长，根据PDB的样本医院数据，2012-2016年我国曲妥珠单抗的销售额CAGR为15.8%，2016年样本医院销售额为7.37亿元，同比增长12.8%。国内曲妥珠单抗的销售额较国外差距较大，主要因药品的价格昂贵且既往大多省份不在医保报销范围内。在17年曲妥珠单抗通过医保谈判进入国家新版医保目录，同时随着未来两年国内曲妥珠类似物的上市，曲妥珠单抗市场有望快速扩容。

图表 16  曲妥珠单抗在国内的销售额及增速情况

资料来源：PDB，华创证券

2.曲妥珠单抗在国内市场空间测算

曲妥珠单抗在我国获批的适应症包括HER-2过度表达的转移性乳腺癌、乳腺癌辅助治疗以及转移性胃癌；17版国家医保支付条件同时也包括了这3类适应症。

图表 17  曲妥珠单抗在国内获批的适应症和治疗方案

资料来源：曲妥珠单抗说明书，华创证券

---曲妥珠单抗在乳腺癌适应症的市场空间约34亿

按照我国女性人口数6.7亿、乳腺癌发病率37.86/10万、HER-2阳性患者占所有乳腺癌患者的25%来计算，每年新增曲妥珠单抗适应症目标人群6.38万人；按每三周一次6mg/kg（初始负荷剂量8mg/kg）的给药52周的方案，每人每次平均用量为343.8mg，每年使用的曲妥珠单抗数量为14瓶。降价进入医保前的赠药政策为买6支后可申请赠药，赠药不超过8支，即1年的费用为13.5万元，按照16年销售额约20亿元计算曲妥珠单抗在我国HER-2阳性乳腺癌患者中的渗透率约23.2%。

根据美国一项医疗保险数据库库筛选的数据，接受曲妥珠单抗治疗的人群占HER-2阳性乳腺癌人数的50%，而其中III期患者中接受治疗的比例在74%，假设未来我国曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌人群中的渗透率达50%，按照降价后的7600元/瓶（取消赠药）预测的市场规模空间为34亿元。

图表 18  我国曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌人群中的渗透率

资料来源：华创证券

图表 19  我国曲妥珠单抗在乳腺癌适应症的市场规模预测

资料来源：华创证券

---曲妥珠单抗在胃癌适应症的市场空间约20亿

按照我国人口数13.8亿、胃癌发病率30.9/10万计算，每年新增胃癌人数42.7万人；而我国的新发胃癌患者中，90%都处于进展期，其中HER-2阳性者在胃癌中的比例为16%，则每年新增曲妥珠单抗胃癌适应症目标人群6.15万人；按每三周一次6mg/kg（初始负荷剂量8mg/kg）的给药52周的方案，每人每年使用的曲妥珠单抗数量为14瓶。由于我国胃癌的HER-2检测率目前还较低，我们保守预测未来曲妥珠单抗在HER-2阳性胃癌人群中的渗透率为30%，按照降价后的7600元/瓶预测的市场规模空间约20亿元。

图表 20  我国曲妥珠单抗在胃癌适应症的市场规模预测