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Sci Immuno丨高大兴团队揭示cGAS激活内皮细胞和T细胞互作调控淋巴组织形成

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-12-22 09:39

正文

cGAS-STING通路作为机体天然免疫防御机制，对于识别外源病原体DNA及自身异常DNA积累至关重要。它参与了机体抵抗病毒及诸多疾病发生发展，并有希望成为肿瘤免疫治疗的靶点。然而，cGAS-STING的过度激活也可能引发自身炎症。例如，DNA酶的缺失或者STING基因的获得性突变都可能导致这一问题。关于该信号通路如何调节炎症反应，仍存在许多未知之处。

近期，Science immunology发表了来自中国科技大学高大兴团队的研究：cGAS-activated endothelial cell–T cell cross-talk initiates tertiary lymphoid structure formation，揭示了cGAS激活内皮细胞和T细胞互作调控淋巴组织形成。

本研究采用cGAS基因敲入小鼠模型模拟cGAS在体内的激活，探讨了cGAS过度活化引发体内自身炎症的机制。研究发现，cGAS的激活能诱发肺炎并伴随形成三级淋巴组织。这种淋巴结构通常出现在疾病状态下，如自身炎症和肿瘤等，且与良好的肿瘤预后有关。进一步研究揭示，仅在内皮细胞和T细胞中的cGAS激活可触发三级淋巴组织的形成。具体来说，cGAS活化的内皮细胞能够释放趋化因子CCL5，而被cGAS激活的CD8⁺T细胞则会上调其相应的趋化因子受体CCR5，从而吸引CD8⁺ T细胞的聚集于血管损伤处。此外，CD8⁺ T细胞还会表达趋化因子CXCL13，进而吸引B细胞的加入，共同推进三级淋巴组织的形成。实验发现，通过阻断CCL5、CCR5或清除CD8⁺T细胞，均可有效抑制三级淋巴组织的生成。值得注意的是，生成的三级淋巴组织不仅能引发体液免疫反应，还能参与抗肿瘤过程。若抑制三级淋巴组织的生成，反而助长肿瘤的发展。

对于cGAS-STING通路，以往的研究主要关注于其对天然免疫细胞的活化以及对适应性免疫启动的影响。然而，本研究揭示了cGAS对T细胞趋化作用的直接调控，从而解释了三级淋巴组织形成的机制。这一发现表明，通过激活cGAS-STING通路，有望诱导肿瘤周围形成三级淋巴组织，构建起免疫治疗的“堡垒”，为抗肿瘤持久战提供源源不断的“兵力”。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adk2612

制版人：十一

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