哈佛大牛入选“Science十大突破”！最新Nature证实：CRISPR有望“攻克”遗传性耳聋

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1 Tmc1基因

数据显示，几乎一半的耳聋病例都有遗传根源，但治疗耳聋的方法仍是有限的。这是因为，科学家们一直没有研究出能够直接处理“关键问题”（即，破坏听觉的基因突变）的技术。

Tmc1基因突变就是其中的一种。 该基因上的单碱基突变（T变成了A）导致了内耳毛细胞随时间的流逝逐渐丧失。 具体来说，内耳毛细胞的作用是帮助检测声音：声波会使覆盖在细胞上的毛（bristle）弯曲，犹如风中的麦秆，然后，毛细胞将这种物理信息转化为神经信号，传递到大脑中。

Gene editing in mice can prevent inherited hearing loss. （图片来源：Nature）

无论是在人类还是在小鼠身上，仅仅一个拷贝的突变Tmc1基因就足以导致进行性听力丧失（progressive hearing loss），最终引发耳聋。Liu教授和他的同事推测， 如果想办法在小鼠中破坏Tmc1基因的这一突变拷贝，可能会使小鼠保存一些听力。

In the genome editing technology known as CRISPR-Cas9, RNA (blue) guides the protein Cas9 (large bumpy structure) to a target site in DNA (red). Cas9 unwinds the DNA double helix and acts as molecular scissors, snipping both strands of DNA.

2 克服瓶颈

这几年，迅速成为科研界“新宠”的CRISPR-Cas9技术在这时又“派上了用场”。Cas9酶（上图白色的部分）在这一技术中扮演了“分子剪刀”的角色。它能够在向导RNA（guide RNA）的指引下，与目标DNA序列结合，然后切断双链，最终能够使目标基因失效。

然而， 在这一研究中，想让Cas9酶只作用于Tmc1坏的突变拷贝并不容易。 因为，Tmc1的突变拷贝和正常拷贝之间只有一个DNA碱基的差别。通常，Cas9酶在作用于目标基因后，它会开始切割其它看起来相似的基因。 那么，科学家们是如何克服这一问题的呢？

原来，Liu教授的团队使用了一项他于2015年报道过的技术。 他们将Cas9酶和向导RNA装进了油脂包（greasy bundle）中。这种油脂包会在细胞内滑动，从而使得Cas9酶在“破坏”了坏的基因拷贝后“消失”（fade away），而不“误伤”好的基因拷贝。

3 喜人结果

通过与哈佛大学医学院Zheng-Yi Chen团队的合作，研究者们将这一基于CRISPR的工具注射到了携带听力损失突变的幼鼠（infant mice）的一只内耳中（另一耳朵作为对照组）。 8周后，经处理的耳朵中的毛细胞变得就像健康小鼠中的毛细胞一样。 相比之下，未经治疗的耳朵中的毛细胞仍是损伤的。