肾癌是免疫疗法比较敏感的肿瘤，最近几年因TKI和IO出现标准疗法改变速度较快。苏坦霸占一线RCC标准疗法十年，但最近多次被新疗法击败。Cabometyx单药就在在一线RCC击败苏坦， Opdivo/Yervoy组合也已经上市用于一线RCC。IO/TKI组合除了今天的O/C组合，辉瑞与德国默克的Inlyta/Bavencio组合凭借JAVELIN Renal 101数据、Inlyta/Keytruda组合凭借KN426数据也已经获得一线RCC标签。罗氏的Tecentriq/阿瓦斯汀组合虽然达到PFS终点，但试验执行者测量的PFS与独立机构测量数据差距很大、受到业界质疑，罗氏已经撤回这个组合的上市申请。Calithera刚刚宣布其主打产品、谷氨酰胺酶抑制剂 telaglenastat (CB-839)在一个叫做Cantata的肾癌二期临床错过试验一级终点，未能扩大RCC的治疗机理范围。
与传统的细胞毒抗癌药不同，激酶抑制剂（TKI）选择性抑制肿瘤细胞增殖的驱动蛋白。虽然选择性更好，但理论上不能直接杀死肿瘤细胞、只是抑制这些细胞的蔓延。这些所谓的cytostatic药物按理说只能把肿瘤控制在给药前的大小、即稳定疾病状态，但实际临床使用中这些细胞抑制药几乎无一例外地有细胞毒作用、即也令肿瘤缩小。比如今天这个组合有56%的患者肿瘤缩小30%以上、8%完全消失。一个原因可能是正常细胞周期受到干扰后机体会发现这些细胞行为诡异，会以各种机制清除这些细胞。如紫杉醇叫停有丝分裂后细胞或者找到办法逃离胶着状态、或启动细胞凋亡通路令其自我了断。另外无论迷茫的、逃窜的、还是死亡的细胞都可能诱发免疫应答，而PD-1药物可以放大这些肿瘤特异免疫反应、增加疗效。当然PD-1药物本身在RCC也有很好的单方疗效。
但是并不是所有肿瘤的治疗都是双管齐下更好，比如肺癌的EGFR变异人群对现在的EGFR抑制剂非常敏感、所以PD-1药物在这个人群不如激酶抑制剂。早期临床试验的亚组分析还显示EGFR变异人群对PD-1药非常不敏感，即使PD-L1阳性患者也应答率很低。EGFR抑制剂耐药后对PD-1的应答就更差，化疗与PD-1药物组合在这类人群似乎效果更好。当然现在也有临床前研究显示EGFR抑制剂的用法可能会影响疗效，EGFR抑制剂如高剂量、间歇给药则可以大大提高与PD-1药物的协同作用。这些重要发现有待临床试验的验证。
肿瘤组织和正常组织一样都每天都更新很多细胞，如最近发现每天人体有3000亿细胞死亡、等量细胞再生。肿瘤组织同样存在这个现象，而且多数研究显示肿瘤组织细胞生死都比正常组织更活跃。如果我们相信演化这个神奇机制的工作能力的话，这个新陈代谢过程对肿瘤生存肯定是重要的，而干扰这个过程很可能会抑制肿瘤生长。抑制肿瘤细胞增殖只是干扰肿瘤组织人才流动的一个策略，另一个策略是抑制肿瘤细胞的死亡。这个策略似乎有点南辕北辙，但也有人提出所谓的适应疗法，即维持一定水平的肿瘤细胞、让致死性更高但维护成本也更高的恶性肿瘤细胞没有空间生存。更有早期临床研究显示如果同时抑制有丝分裂和细胞凋亡，则会令肿瘤细胞求生不得、求死不能，面临更极端的cytostatic压力。这个组合至少在动物模型中肿瘤控制比分别抑制这两个过程更好，其分子机制之一是抑制VEGFA、与Cabometyx机理不谋而合。现在肿瘤治疗已经从以前的细胞毒与肿瘤单细胞肉搏转向组织和微环境水平的立体战争。
