热熔挤出技术的基本思想是在一个轴向空间内连续设置多种单元操作，使多组分物料在经由这一空间的过程中粒径不断减小，同时彼此间进行空间位置的对称交换和渗透，最终达到分子水平的混合。由入口处的多相状态转变为出口处的单相状态，并在出口处通过模孔对其赋型，单相物的性质是各组分性质的总和。这个过程包含了共混改性和挤出成型两个方面[1]。
热熔挤出技术结合了固体分散体技术和机械制备的诸多优势，实现了无粉尘、可连续化操作、良好的重现性以及极高的生产效率。该技术不仅可以促进难溶性活性成分溶解从而提高其生物利用度，还可用于延缓水溶性活性成分的溶解，制备缓控释、肠溶制剂、胃内漂浮剂；此外，还能应用于制备掩味微丸或者其它特殊形状的制剂，如膜剂、栓剂、植入剂等。此外，热熔挤出技术还可以用于掩盖药物异味、用于辅料的改性以及改善水敏感原料的流动性和可压性[2]。
本文重点通过专利信息分析的角度，对热熔挤出技术在国内药剂专利中应用的技术状况进行了总结，并对该技术的重点关注内容和方向进行梳理，检索截止日期2016年5月,希望能够对国内从事热熔挤出技术开发的创新主体有所帮助。
1.1 专利申请趋势
对于涉及热熔挤出技术的国内药剂领域的专利申请，按照其数量趋势，如下图1所示，大体可以分为以下几个阶段：
图1 1990-2015年专利申请量变化图
2004年以前，国内涉及热熔挤出技术的药剂领域的专利申请处于缓慢发展阶段。在这个时期，热熔挤出技术在药剂领域并未受到足够的关注，所以相关的专利申请数量很少。
2005-2009年，国内涉及热熔挤出技术的药剂领域的专利申请处于稳步增长阶段。这一时期的年平均专利申请量约为11件，热熔挤出技术应用于药剂领域已非遥不可及，更多的创新主体关注并应用该技术。
2010年以后，国内涉及热熔挤出技术的药剂领域的专利申请出现了快速增长的局面。这一时期，组合化学和高通量筛选在药物研发中被广泛应用，虽然获得了大量的候选药物，但其中很大比例的新候选药物显示出水溶性差的特点，如何将其开发适宜的制剂形式？并且对于已知活性甚至已上市的难溶性药物而言，如何进一步充分发掘开发其新剂型？这些因素都促进了热熔挤出技术在药剂领域的应用。
1.2 专利申请人国别分布
通过对所检索到的专利文献申请人的国别进行统计分析，如下图2所示，排名较前的国家或地区依次为中国、欧洲和美国，占标引专利申请总量的94.1%，显示出极高的开发研究活跃度；其中，我国国内申请人在该技术领域的专利申请量达到43.2%，说明我国申请人对也很重视该技术领域，并且已经具备了一定的研发实力；欧洲申请人的申请量位于第2，占标引专利申请总量的34.2%，在国外申请人中的申请量最大；美国申请人的申请量占比为16.7%。此外，日本、韩国、印度和以色列都属于全球药物研发的主要地区，都有一定的申请量。值得一提的是，上述七个国家或地区的申请量占标引专利申请总量的100%，可以推测热熔挤出技术相关的药物研发绝大部分发生在上述七个国家或地区内。
图2 专利申请人国别分布图
1.3 专利申请人排名
通过对申请人统计分析后发现，该技术领域的申请人较为分散，其中几个申请量较大的申请人如下图3所示。申请量排名前9位的申请人都是国外企业，其中格吕伦塔尔有限公司以10件专利申请排名第一，其后依次是巴斯福股份公司、诺瓦提斯公司、拜尔（医药、保健、知识产权）公司、弗·哈夫曼－拉罗切有限公司、霍夫曼-拉罗奇有限公司、陶氏环球技术公司、希普拉有限公司和欧洲凯尔特公司，而国内申请人的申请量都在3件以下。
与国外申请人相比，国内申请人的分布更加分散，这也符合国内目前的具体情况。因为国内该技术领域的创新主体中，大多属于中小企业或研究所，具有一定的科研实力，对技术创新和技术保护的理念越来越重视。同时从另一方面来讲，该项技术在国内申请人中并没有形成技术垄断，市场应用尚待开发。
图3 专利申请人申请量排名
1.4 重要申请人在各个作用分支的专利申请量
由于热熔挤出技术所起的作用是主要研究方向，所以对上述重要申请人在各个作用分支的专利申请量进行了统计，如下图4所示。其中，格吕伦塔尔有限公司的10件专利申请中，有8件都关注于防止剂型篡改和药物滥用。巴斯福股份公司作为有名的辅料公司，其主要关注点在于载体性质的改良，涉及3件专利申请。诺瓦提斯公司、弗·哈夫曼－拉罗切和拜尔公司更关注于将热熔挤出技术应用于改善药物的溶解和溶出度，分别涉及3件、5件和4件专利申请。此外，诺瓦提斯公司还有2件专利申请涉及热熔挤出技术在提高载药量方面的作用。
图4 重要申请人在各个作用分支的专利申请量
2.1 热熔挤出技术适用的药物（活性成分）
热熔挤出技术的主要目的是为提高难溶性药物的溶出度，从而便于其临床应用。由于热熔挤出技术需要将药物和载体等辅料加热至熔融状态，所以该药物需要具有一定的热稳定性。但通过对标引专利申请分析可知，热熔挤出技术所适用的药物范围很广，并不局限于特定或特殊的药物本身。例如专利申请CN201510249751公开的脉冲双释放制剂中，所列举的在水中难溶或者不溶的药物选自环孢素A、帕利哌酮、硝苯地平……布洛芬、戊酸雌二醇……等几十种；在水中极微溶解的药物选自乙酰唑胺、丙谷胺……酪氨酸、羟甲司坦等几十种。又如专利申请CN201080032916公开适用的药物优选精神作用性物质：阿片类物质、类香草素受体调节剂、血清素/新肾上腺素/多巴胺调节剂、GABA调节剂、NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)拮抗剂、离子通道阻断剂/调节剂、类大麻碱素、和其它的非类固醇消炎药物，具体包括阿芬太尼、二丙烯基巴比妥、丙烯普鲁汀……等多种药物。
同时，热熔挤出技术也并不局限在某个特定或特殊功效的药物范围内。例如专利申请CN 201310693986、CN201310443414、CN201410145747等公开适用的药物泊沙康唑属于抗真菌药；专利申请CN201010251305、CN201210076557、CN201410016892等公开的适用药物决奈达隆属于抗心律失常药；专利申请CN200480024748、CN200880123112、CN 201310534883等公开的适用药物利托那韦属于抗HIV感染药。
2.2 热熔挤出技术适用的载体
对于热熔挤出技术所适用的载体，专利申请CN200810010772、CN201010624213、CN 201210572456等公开的载体为亲水性载体，有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、丙烯酸树脂4号、尤特奇E100、尤特奇EPO、聚氧乙烯等。专利申请CN200710036795、CN200910217800、CN201310409424等公开的载体为生物可降解材料，有聚丙交酯和聚乙交酯及其共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚己酸内酯、聚对二氧杂环己烷酮及其共聚物、胶原蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白等。专利申请CN 201010151552、CN201380072515、CN201310124889等公开的载体为疏水性载体，有水不溶性蜡类物质和骨架缓释载体材料等多种聚合物。另外，专利申请CN201010528511和CN 201210021751等公开的载体为肠溶性聚合物，专利申请CN201310243409和CN 201510304056等公开的载体为胃溶性聚合物。
2.3 热熔挤出技术相关的工艺参数
虽然热熔挤出技术在塑料工业中是非常成熟的技术，但其在药剂领域中的应用还有待探索，其操作中的工艺参数对于能否获得满足重现性等要求的成品至关重要。通过对标引专利申请分析可知，有72.5%的专利申请都涉及有相关的工艺参数。在这些涉及工艺参数的专利申请中，绝大部分（将近100%）都公开有具体的温度数值，如CN201210021946、CN 201410644485、CN201410283652等；还有约50%的专利申请公开了螺杆转速和/或转数，如CN 200810010859、CN201080032917、CN201180042013等。还有，专利申请CN200880021058、CN 200980141368、CN201180060505、CN201280059890等公开了压力/真空度等参数；专利申请CN201110446706、CN201210002120、CN201210581473、CN201210021946等公开了扭矩/扭力等参数；专利申请CN201110121148、CN201210170283、CN 201510843880等公开了挤出/停留时间等参数。
由此可知，热熔挤出技术中，创新主体比较关注的工艺参数有操作温度（更细化为挤出机各区域的工作温度）、螺杆转速、压力、扭矩、停留时间等。只有准确把握上述参数，才能进一步优化处方、获得稳定均一的产品。
2.4 热熔挤出技术所制备的剂型
热熔挤出技术制备得到的原始混合物属于固体分散体。该固体分散体可直接用于研究和生产，例如专利申请CN201010609753、CN201110121148、CN201210002120、CN 201210294371、CN201210375632等；还可进一步开发成其他剂型，如专利申请CN 201010624213公开进一步制备散剂、颗粒剂、片剂、胶囊，专利申请CN201210021751公开进一步制备干混悬剂，专利申请CN200710036796和CN201210021946公开进一步制备植入剂，专利申请CN200910217800和CN201310409424公开进一步制备微球制剂，专利申请CN 201410400501公开进一步制备渗透泵制剂，专利申请CN201510398929和CN 201510125604公开进一步制备膜剂。
总之，热熔挤出技术因其特有的优势，可以广泛应用于各种口服和外用的常规释放、速释和缓控释制剂中。
热熔挤出技术在国内药剂领域的专利申请量稳步上升，并且国内申请人已逐渐成为主力军，表明国内创新主体对该专利技术的创新、知识产权的保护意识以及专利的布局理念开始持续增强。中国、欧洲和美国是该技术在国内专利申请的主要来源，但专利申请比较分散，集中度不高，没有形成相对垄断和专利网布局现象。
在热熔挤出技术的应用中，药物（活性成分）、载体、工艺参数以及所制备的剂型是创新主体的关注重点。其中，热熔挤出技术所适用的药物和载体范围很广，重要的工艺参数有操作温度（更细化为挤出机各区域的工作温度）、螺杆转速、压力、扭矩、停留时间等，能够广泛应用于各种口服和外用的常规释放、速释和缓控释制剂中，具有改善溶解或溶出度、改进释放（速释或缓控释）、防止药物滥用和篡改剂型、掩味、提高载药量和对载体改性的作用。
影响热熔挤出技术应用的因素很多，创新主体可基于本领域的重点专利，通过分析其技术手段，强化自身的研发能力，实现对热熔挤出技术的掌控，形成更进一步的产品和应用的技术输出。
参考文献
[1] 杨睿，热熔挤出技术在药物传递系统中的应用研究，沈阳药科大学硕士学位论文。
[2] 王艳宏等，热熔挤出技术在药物制剂领域的应用进展，中国实验方剂学杂志，第19卷，第23期，2013年12月，第327-334页。
本文转载自:药事纵横
