安徽医科大学赵洁旻副教授团队：分子动力学模拟加速的DNA碱基-有机小分子-碱基非常规结构高效筛选

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-05-27 17:07

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有机小分子介导的DNA非常规碱基结构可拓展DNA自组装材料的构建基元，丰富DNA纳米结构的功能，在基于DNA纳米材料的探针设计和递药载体设计中具有应用潜力。同时，识别可介导DNA非常规碱基结构的有机小分子，亦可为生命遗传物质的前体和进化路径研究提供线索。但现有方法下，对可介导DNA非常规碱基结构的这一类有机小分子的识别与研究依赖X射线单晶衍射等复杂的实验手段，效率低下，难以实现大范围筛选。因此，仅有三聚氰胺、三聚氰酸等极少数有机小分子介导的DNA非常规碱基结构被报道。开发高效的筛选方法识别可介导DNA非常规碱基结构的有机小分子、扩展DNA碱基-有机小分子-碱基稳定三元结构数据库具有重要研究意义。近年来，随着算力的大幅提升，对蛋白质、DNA等天然高分子的分子动力学模拟得到大量应用，结构预测准确度高，理论指导实验的案例层出不穷，这一研究策略也适合于实现有机小分子介导的DNA非常规碱基结构的高通量筛选。

近期， 安徽医科大学的赵洁旻副教授、张玲玲教授和中国科学技术大学王嵩副研究员 合作，发展了以分子动力学模拟为主，自动化轨迹分析和量化打分的筛选方法，实现了对DNA碱基-有机小分子-碱基稳定三元结构的高效筛选。相关研究成果发表在 Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.202408003）。

图1. 分子动力学主导，辅以简单实验验证的高效筛选方法示意图（来源： Angew. Chem. Int. Ed. ）

利用现有的DNA三链体晶体结构和T6-三聚氰胺晶体结构，广泛构建了包含候选小分子的初始猜测结构。随后，对分子动力学模拟的输出轨迹文件进行了量化打分，得到的数字化稳定性评判标准具有足够的区分度。

图2. DNA碱基-有机小分子-碱基三元结构示意图及对38种有机小分子的266种初始猜测结构进行分子动力学模拟后的量化打分表（来源： Angew. Chem. Int. Ed. ）

在对首批38个候选小分子的266组模拟中，识别出7种新的DNA碱基-有机小分子-碱基稳定三元结构和8种亚稳定结构。

表1. 筛选出的7种DNA碱基-有机小分子-碱基稳定三元结构（来源： Angew. Chem. Int. Ed. ）

表2. 筛选出的8种DNA碱基-有机小分子-碱基亚稳定三元结构（来源： Angew. Chem. Int. Ed. ）

可介导DNA非常规碱基配对的候选小分子初始猜测结构在1 ns的模拟时长下保持稳定，模拟输出模型与不可介导DNA非常规碱基配对的候选小分子具有显著差别。

安徽医科大学赵洁旻副教授团队：分子动力学模拟加速的DNA碱基-有机小分子-碱基非常规结构高效筛选

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