癌基因MYC是人类肿瘤中最常见的激活癌蛋白之一，近四分之一的骨肉瘤表现出MYC扩增，并表现出最差的临床结果。纯放疗、化疗、免疫治疗对此类骨肉瘤的临床疗效较差，MYC扩增和免疫抑制肿瘤微环境（TME）的失调可能是抗肿瘤失败的潜在原因。
近期，上海市第一人民医院马小军/东华大学何创龙教授团队开发了一种可注射的TME响应纳米复合水凝胶，建立了靶向化疗-化学动力学治疗-免疫治疗三联疗法来抑制MYC驱动型骨肉瘤的增殖和转移（图1）。针对骨肉瘤细胞中白介素11受体α（IL11Rα）的高表达特性，利用IL11修饰的脂质体包被装载顺铂的MnO2纳米颗粒，设计出靶向高表达IL11Rα骨肉瘤的脂质体载药体系（Cis/Mn@Lipo-IL11）。进一步地，利用活性氧响应水凝胶装载有效的BET抑制剂NHWD-870和Cis/Mn@Lipo-IL11，构建了可注射TME响应的纳米复合水凝胶（Cis/Mn/NH@PGP）。该纳米复合水凝胶体系表现出良好的可注射性，同时呈现出活性氧响应性的降解与释放，能够有效提升药物的局部富集率（图2）。体外细胞实验表明，Cis/Mn/NH@PGP水凝胶释放的NHWD-870可以下调骨肉瘤细胞中MYC基因的表达，有效增强骨肉瘤细胞的凋亡以及抑制其迁移（图3）。此外，Cis/Mn/NH@PGP水凝胶能够诱导巨噬细胞的M1型极化，并通过ICD效应提高成熟DC细胞的比例（图4）。动物实验结果表明，Cis/Mn/NH@PGP水凝胶可通过免疫调节改善免疫微环境，有效抑制原位骨肉瘤模型中的肿瘤生长，并且能够抑制异位骨肉瘤模型中的肿瘤肺转移（图5-图7）。因此，构建的Cis/Mn/NH@PGP水凝胶通过调节MYC和ICD水平提高了M1巨噬细胞和成熟DC细胞的比例，增强了肿瘤免疫，进而联合靶向化疗-化学动力学治疗抑制MYC扩增型骨肉瘤的增殖和转移。因此，该研究结果为MYC扩增型骨肉瘤的靶向联合治疗提供了一种有效策略。
图1 Cis/Mn/NH@PGP的制备及抗肿瘤作用示意图。
图3 Cis/Mn/NH@PGP体外靶向能力和抗肿瘤性能评价。
图4 Cis/Mn/NH@PGP体外免疫激活性能评价。
图5 Cis/Mn/NH@PGP在原位骨肉瘤模型中的抗肿瘤性能评价。
图6 Cis/Mn/NH@PGP在异位骨肉瘤模型中的抗肿瘤与肿瘤免疫效应评价。
图7 Cis/Mn/NH@PGP在异位骨肉瘤模型中的免疫激活与肺转移抑制评价。该研究以“TME-responsive nanocomposite hydrogel with targeted capacity for enhanced synergistic chemoimmunotherapy of MYC-amplified osteosarcoma”为题发表在中科院一区《Bioactive Materials》期刊。上海交通大学医学院附属第一人民医院骨肿瘤科副主任医师马小军和东华大学生物与医学工程学院何创龙教授、周小军副研究员为通讯作者，上海交通大学医学院附属第一人民医院骨肿瘤科硕士研究生马一超、赖鹏和同济大学附属养志康复医院博士研究生沙洲为共同第一作者，该工作得到国家自然科学基金委、上海市科委等项目的资助。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2025.01.006
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