2022年，心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）Mavacamten获美国FDA批准用于治疗症状性NYHA心功能II-III级的梗阻性肥厚型心肌病（HCM）患者，成为全球第一个获批治疗HCM的心肌肌球蛋白抑制剂。在相关研究中，研究者发现Mava在非梗阻性肥厚型心肌病患者中也具有改善pro-BNP和肌钙蛋白的作用。因此，研究者猜测Mava可能对HFpEF的心衰患者也具有改善心脏舒张功能，降低心肌酶和心衰指标的疗效。近期，JAMA Cardiol杂志发表了EMBARK-HFpEF研究，初探了Mava在HFpEF患者中的有效性与安全性。
EMBARK-HFpEF 试验是一项IIa期、开放标签、单臂、多中心试验，从2020年11月6日进行至2024年2月26日，在美国和加拿大的20个研究中心开展。纳入标准为有症状的射血分数保留型心力衰竭（HFpEF，定义为纽约心脏协会[NYHA]心功能II级或III级）、左室射血分数（LVEF）60%或更高、N末端B型利钠肽原（NTproBNP）升高和左室肥厚的患者。干预措施为 Mavacamten治疗26周，起始剂量为2.5 mg，根据预先规定的LVEF和NTproBNP标准，可在第14周将剂量上调至5 mg。主要疗效终点（从基线到第26周的变化）包括NTproBNP和高敏肌钙蛋白T（hsTnT）；其他疗效终点包括高敏肌钙蛋白I（hsTnI）、NYHA心功能分级和超声心动图参数（静息和峰值运动）的变化。安全性终点包括治疗出现的不良事件和LVEF降低至30%以下。
研究结果显示：共有30名患者入组并接受了Mavacamten治疗。患者中位（四分位距）年龄为76（70-80）岁，其中16名患者（53.3%）为女性。从基线到第26周，Mavacamten与NTproBNP（平均降低26%；95% CI，-44%至-4%；P=0.04）、hsTnT（平均降低13%；95% CI，-23%至-3%；P=0.02）和hsTnI（平均降低20%；95% CI，-32%至-6%；P=0.01）的降低有关。停药后8周，心脏生物标志物值恢复至接近基线水平。在24名有可评估NYHA分级数据的患者中，有10名（41.7%）在治疗结束时NYHA分级有所改善，并且观察到左室舒张功能超声心动图标志物的改善。治疗期间，平均LVEF降低了3.2个百分点（95% CI，1.1-5.4；P=0.005）。3名患者（占研究人群的10%；95% CI，2.1%-26.5%）因协议预先规定的LVEF低于50%（n=2）或与基线相比降低超过20%（n=1；最低LVEF为58%）而中断Mavacamten治疗，所有3名患者的LVEF均停药后观察到了恢复。没有死亡或LVEF低于30%的病例；1名患者的心力衰竭加重，但认为与研究药物无关。
本研究通过20例HFpEF患者的一项IIa期的单臂开放标签临床研究发现，Mava半年的使用可显著降低患者的pro-BNP和肌钙蛋白水平，改善患者心衰症状。并且这样的改善作用在停止药物后8周又回到了基线水平，提示确实存在药物作用。心超结果提示患者舒张功能指标有所改善，但是LVEF有绝对值3%的降低。而且有3人射血分数显著降低而停止了用药。本研究作为IIa期试验，关键是评估药物的安全性。在20例患者中出现了3%的LVEF绝对值下降，这还不包括有3个患者出现了LVEF相对下降20%以上或者LVEF小于50%。由此可见，Mava的确可以显著降低左心室的收缩力，在HFpEF患者中使用也需要慎重。Mava治疗肥厚型心肌病的主要原理就是降低了肥心患者过度的收缩，这本身与治疗大多数心力衰竭的原理上是相矛盾的。真正寻找到那些因心脏舒张功能受损的HFpEF患者，可能是Mava在这个领域有用武之力的关键。比如说，对于那些缺血性心脏病患者，本身是由于存在坏死心肌造成的HFpEF，你通过降低收缩力来治疗，似乎有南辕北辙之嫌。
https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2824338
张毅 MD, PhD, FACC, FESC，主任医师，副教授，博士生导师。担任上海市第十人民医院泛血管病中心/高血压中心主任，科研处副处长。
兼任中华医学会内科学分会青年副主任委员，中国心血管医生创新俱乐部CCI执行委员，中国CTO老伙计俱乐部成员，上海医学会高血压学组副组长，上海市优秀技术带头人,《每日毅讯》专栏作者，上海拳击协会理事。先后主持国家自然科学基金4项。在Lancet 2020（评论性文章）、Nature Aging 2024、Adv Sci 2020、Cardiovas Diabetol 2019、Eur J Intern Med 2024、Hypertension 2011/2021等杂志发表论文，H-index 23，ESI高被引论文1篇，主要工作被2023年欧洲高血压指南引用。2023年获中国医师协会《医师报》“推动行业力量·十大医学新锐”。2024年获上海市医学科技奖青年奖。申请21项国家发明专利，5项授权，1项已转化。
