2024年7月26日，
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
（IF:10.9）杂志在线发表了一项题为“Density of tertiary lymphoid structures predicts clinical outcome in breast cancer brain metastasis”的临床试验，旨在评估三级淋巴结构（TLSs）在乳腺癌脑转移（BCBM）患者中的密度和组成，并探讨其预后价值。研究结果发现TLSs的密度对BCBM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）有显著影响，且
TLSs的免疫组成可能对预测患者预后具有重要价值
。
脑转移（BrM）
常见于实体瘤患者，与较差的生存结局相关。BrM在乳腺癌（BC）中的发生率仅次于肺癌，其中有15%-30%的BC患者会发展为BCBM患者，其生活质量迅速下降。BrM多发生于浸润性BC亚型中，这些亚型通常具有更好的免疫原性。
虽然大脑被认为是免疫豁免器官，但免疫治疗在BrM患者中仍显示出活性，并且肿瘤微环境（TME）的组成与患者对免疫治疗的应答相关。
TLSs
作为次级淋巴器官的类似物，在肿瘤等非淋巴组织中形成，与多种癌症的
预后和免疫治疗应答
密切相关。
尽管TLSs在原发性BC中的作用已被研究，但其在BCBM中的作用和临床相关性还尚不明确。该研究评估了BCBM中TLSs的密度、成熟度和组成，建立了TLS评分系统以量化脑转移肿瘤中TLSs的丰度；以及TLSs丰度对BCBM患者OS和PFS的影响；并使用多重免疫荧光（mIF）检测来探索TLSs的异质性免疫组成；并阐明它们的预后价值。旨在通过这些研究确定
生物学靶点
并指导未来的临床试验。
该研究纳入了2015年-2021年间在复旦大学华山医院接受神经外科手术的98例BCBM患者。患者的临床病理特征变量包括年龄、性别、BC亚型、BrM部位数量、Karnofsky表现状态（KPS）、大脑的转移部位以及是否接受综合治疗。
表1 患者的临床病理特征和治疗
主要终点为构建的TLS评分系统评估的
TLSs丰度
。次要终点为不同组之间
PFS和OS
的差异，以及使用mIF评估TLSs的异质性。
在47例BCBM患者中发现了TLSs。高密度TLSs预示着较好的生存（OS，p=0.003；PFS，p<0.001）。在HER2+亚型中，TLSs与OS（p=0.0172）和PFS（p=0.0161）呈正相关；在三阴性乳腺癌（TNBC）亚型中，TLSs与延长的OS（p=0.0482）相关。
图1 TLSs在BCBM患者中的预后价值以及与不同乳腺癌亚型的相关性分析
MIF结果显示，TLS评分在0-3的组别之间的滤泡辅助T细胞（Tfh）、M2型巨噬细胞、细胞毒性T淋巴细胞和CD8+TIM-3+ T淋巴细胞的百分比存在显著差异（细胞毒性T淋巴细胞，p=0.044；Tfh，p=0.021；M2型巨噬细胞，p=0.033；CD8+TIM-3+ T淋巴细胞，p=0.018）。
图2 TLSs内免疫细胞的异质性分布
此外，结合TLS评分和其他临床病理预测因子的新型列线图在预测BCBM患者1年、3年和5年结果方面表现出显著的预测能力（曲线下面积>0.800）。
图3 肿瘤内TLS列线图预测BCBM的临床结果
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研究表明，BCBM中
TLSs的丰度与患者的OS和PFS呈正相关
，提示了其在预测预后中的潜在作用。
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在HER2+和TNBC亚型中，TLSs的存在与更好的OS和PFS相关，表明
这些亚型的免疫细胞浸润可能与改善的预后相关
。
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本研究
通过mIF技术揭示了TLSs内的免疫细胞组成
，包括M2型巨噬细胞、Tfh细胞和CD8+ T细胞等，这些细胞的比例与TLSs的丰度和预后相关。
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本研究构建了包含TLSs因素的列线图，有效预测了BCBM患者的OS和PFS，有助于
识别高风险患者
。
