大脑的学习与记忆能力是维持个体生存和社会交往的基础。神经科学研究指出，突触可塑性，即突触连接强度的可逆变化，是学习与记忆形成的细胞基础【1-2】。在海马体，一种名为“位置细胞”的神经元在探索行为中会形成“位置场”，即仅在特定空间区域激活，而海马体CA1区椎体神经元（CA1PNs）的位置场被认为是学习与记忆研究的重要模型【3】。尽管突触可塑性在位置场形成中起着重要作用，但我们对突触可塑性如何具体参与位置场形成和记忆编码的理解仍然有限。这主要是因为在清醒行为动物中，难以在单神经元分辨率下监测和操控突触可塑性。近日，来自美国哥伦比亚大学神经科学系的Attila Losonczy和Franck Polleux研究团队合作在Nature杂志发表题为Synaptic basis of feature selectivity in hippocampal neurons的文章，该研究揭示了海马体CA1区椎体神经元中，突触可塑性如何通过时间结构化的双向变化，影响位置场形成和记忆编码的过程。为了探究突触权重变化与海马体CA1区椎体神经元中位置场形成之间的关联，研究人员开发并使用了一套单细胞分辨率的工具，包括：测量树突棘接收的兴奋性输入的空间调谐和它们的活动时间（谷氨酸释放传感器，SFVenus-iGluSnFr-A184S）；监测突触活动引起的树突棘钙动态变化（钙指示剂，jRGECO1a）；以及利用光遗传技术诱导位置场（兴奋性光遗传操作蛋白，bReaChes）。研究人员通过体内单细胞电穿孔技术将这些工具的基因编码质粒导入小鼠海马体CA1区背侧的个体椎体神经元中，并在虚拟现实环境中进行头部固定的空间导航任务，通过两光子成像技术监测来自基底部和斜向树突的突触活动动态变化，以了解突触可塑性如何影响位置场的形成。实验结果表明，他们可以可靠地检测树突棘接收到的稳定、空间调谐的兴奋性输入，并使用钙指示剂区分与动作电位相关的全局树突事件和单个树突上的孤立事件。此外，研究人员还证实了他们可以执行bReaChes的光遗传刺激，以诱导具有体内通过行为时间尺度突触可塑性 (BTSP) 形成的位置场的特征。为了证明在单个树突棘水平上，树突棘钙信号依赖于突触去极化的程度，研究人员通过电穿孔和钙成像技术进行了多区域、双光子成像。研究发现，树突棘的钙信号与突触去极化程度相关，可以反映突触权重的变化。通过诱导位置场，研究人员观察到树突棘权重的快速增强和减弱，并发现这种可塑性具有时间上的不对称性，即位于刺激前1-2秒的输入被增强，而其他输入则被抑制。这种时间上的不对称性表明，突触可塑性机制在空间选择性的形成中起着关键作用。此外，树突棘的突触可塑性在空间上呈现特定模式，即在刺激前活跃的输入被增强，而刺激后活跃的输入则被抑制。此外，研究人员发现海马CA1神经元的基底部和顶部倾斜树突在突触可塑性方面存在差异。顶部倾斜树突棘接收到的空间调谐兴奋性输入较少，并且经历了不同程度的突触增强和抑制。此外，顶部倾斜树突棘的初始权重显著高于基底部树突棘，这意味着它们更容易发生双向突触可塑性变化。研究人员还发现，顶部倾斜树突棘的突触可塑性变化幅度更大，并且经历了更多的增强和抑制，尤其是在突触抑制方面。最后，研究人员进一步比较了不同树突区（基底部和顶部倾斜）中突触权重变化的时空特征。他们发现了突触可塑性特征区域特异性，即时空特征仅出现在顶部倾斜树突棘，而基底部树突棘则完全缺乏这些特征。在顶部倾斜树突棘中，靠近细胞体的棘倾向于经历抑制，而远离细胞体的棘则倾向于经历增强，形成了微弱的突触可塑性梯度。这种梯度在基底部树突棘中不存在。这些差异并非由光遗传刺激或基底部和顶部倾斜树突棘的照明差异引起，因为随着LED功率沿基底部-顶部轴的逐渐降低，这些差异应该是存在的。图1 体内双光子成像引导的电穿孔技术，用于监测海马CA1神经元中突触可塑性总之，这项研究使用了一种创新的体内光学方法，成功地在清醒动物中监测了海马CA1神经元中突触可塑性的时空变化，并揭示了其与空间表征场（PF）形成之间的关联。这些发现为理解突触可塑性如何塑造海马神经元的特征选择性提供了重要的见解，并为进一步研究学习和记忆的分子机制奠定了基础。https://www.nature.com/articles/s41586-024-08325-9制版人：十一
1. Takeuchi, T., Duszkiewicz, A. J. & Morris, R. G. M. The synaptic plasticity and memory hypothesis: encoding, storage and persistence. Philos. Trans. R. Soc. B 369, 20130288 (2014).
2. Bliss, T. V. & Collingridge, G. L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature 361, 31–39 (1993).
3. O’Keefe, J. & Dostrovsky, J. The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Res. 34, 171–175 (1971).
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