今天小编为大家分享一篇高分的孟德尔随机化文章。本文于2024年5月发表于Haematologica杂志上（IF=10.1)，以241种血浆脂质组分水平为暴露，静脉血栓疾病（包括深静脉血栓和肺动脉栓塞）为结局，探究了哪些血浆脂质成分会影响这两种静脉血栓疾病的发生。该研究增加了对静脉血栓疾病危险因素的理解。
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一、研究背景
静脉血栓栓塞症（VTE）是一种高度流行和复杂的慢性疾病，根据血栓的位置可具体表现为深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。DVT是指在腿部或骨盆的深静脉中形成血栓。当血栓的一部分脱落并通过循环系统进入肺动脉时，可能导致PE。PE可能由于缺氧和循环衰竭而危及生命。VTE受环境和遗传因素的影响，诸如老龄化、大手术、长时间不动、恶性肿瘤和肥胖等因素都可能影响VTE的风险。大约每年有1000万人受到VTE的影响，使其成为继急性心肌梗死和中风之后的第三大血管疾病，对全球疾病负担贡献显著。脂质是一类常见且多样的化合物，在细胞膜的结构成分、能量储存和信号传导途径中起着重要的生物功能。不同的血脂和脂蛋白具有促凝和抗凝功能，表明血脂可能与静脉血栓有关。之前的观察性研究报告称，血脂的波动与VTE有关。例如，一项基于人群的病例对照研究发现，甘油三酯（TG）升高与绝经后女性静脉血栓风险增加相关，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平较高则与风险降低相关。另一项研究比较了VTE患者和非VTE患者的血浆脂质谱，发现磷脂酰胆碱（PC）和甘油三酯在大多数VTE患者中较高。虽然有大量证据证实了血脂与VTE之间的关联，但大多数研究是观察性的，受样本量限制和混杂因素影响。血脂与VTE之间的因果关系尚不清楚。
两样本孟德尔随机化（MR）利用暴露变量的遗传变异作为工具来估计暴露与结局之间的潜在因果关联。MR提供了一种可靠的方法，从遗传角度评估遗传风险因素与表型结局之间的因果关系，确保估计不太可能受环境混杂的影响。基于这一稳健方法，大规模的全基因组关联研究（GWAS）已经确定了多种脂质及其相关特征的遗传变异，这可能为因果关系估计提供大量的遗传工具变量。已经有一些MR研究评估了脂质与VTE之间的因果关系。然而，大多数MR研究仅集中于一小部分脂质，目前需要在更大样本中确认更多的脂质与VTE风险之间的因果关系，这是本篇文章的研究目的。
二、整体研究设计
本项研究以241种血脂和与脂质相关特征为暴露，以VTE, DVT, PE为结局，进行了MR分析（图1）。并进行相应的敏感性分析和多效性检验。VTE, DVT及PE的数据均来自FinnGen数据集。
图1三、研究结果
1. 利用MR方法估计血脂和脂质相关特征对VTE的影响
作者首先以187种血脂和与脂质相关特征为暴露，以VTE为结局，进行了MR分析。作者根据MR的IVW方法确定了20种血脂和相关特征与VTE之间存在因果关系，其中包括11种磷脂酰胆碱、1种溶血磷脂酰胆碱、5种与脂肪酸饱和度相关的特征和3种与中等密度LDL相关的特征。多效性评估显示，Cochran的Q检验和MR-Egger方法的截距未检测到显著的多效性证据（P值>0.05）。然而，有6种磷脂酰胆碱（PC aa C36:4，PC ae C36:3，PC ae C36:2，PC ae C38:2，PC ae C42:3，PC aa C34:4）的Q-Q’差异极大，表明存在方向性多效性。对其余14种血脂和与脂质相关特征的敏感性分析显示，其中8种特征受到个别SNP的极大影响，表明这些血脂和与脂质相关特征的显著MR估计在因果效应方面并不稳健。
在排除14种表现出方向性多效性或敏感性的暴露后，作者最终确定了1种磷脂酰胆碱（PC ae C40:4）和3种与中等LDL相关的特征（中等LDL中的总脂质、中等LDL颗粒的浓度、中等LDL中的总胆固醇）对VTE具有保护作用，两种与脂肪酸饱和度相关的特征（脂质中双键的双烯键比例、脂质中总脂肪酸的双烯键比例）显示出致病效应（图2）。这些结果在MR-RAPS和IVW方法中也得到了验证，显著性水平为P值<2.67×10−4，并在Weighted Model和MR-Egger方法中部分验证，显著性水平为P值<0.05。遗传工具的F统计量均超过10的常用阈值，表明没有弱工具偏倚。
图2
2. 利用MR方法估计血脂和脂质相关特征对深静脉血栓形成（DVT）的影响
根据IVW结果，有17种血脂和脂质相关特征显示与DVT有遗传因果关系（P值 < 2.64×10^−4）。异质性和多效性测试发现，所有MR-Egger截距和Q统计量的P值均大于0.05，而4种磷脂酰胆碱（PC aa C34:2、PC ae C36:2、PC ae C38:2、PC aa C36:3）的Q-Q'的P值小于0.05，表明存在多效性。LOO分析发现，8种磷脂酰胆碱和1种FA相关特征具有主要效应SNPs，导致相应的MR估计不稳定。此外，鞘脂类神经酰胺16:1对DVT的MR分析仅包括两个IV，仅允许进行IVW模型分析。因此，不可能评估异质性和敏感性，因而未包含后续分析。在去除14种不稳定暴露后，作者最终确定了3种FA饱和度相关特征（脂质中双烯键与双键的比率、除18:2外的其他多不饱和脂肪酸、脂质中双烯键与总脂肪酸的比率）与DVT风险呈正相关（图3）。这3种特征的MR-RAPS和加权中位数方法的结果也达到了严格的显著性阈值（P值 < 2.64×10^−4），且所有这些特征在加权模式和MR-Egger方法中均显示对DVT有提示性因果关系（P值 < 0.05）。遗传工具的F统计量均大于10，表明没有弱工具偏倚。
3. 利用MR方法估计血脂和脂质相关特征对肺栓塞（PE）的影响
作者以189种血脂和与脂质相关特征为暴露，以PE为结局，进行了MR分析。经过Bonferroni校正（P值 < 2.64×10^−4）后，作者发现两种磷脂酰胆碱（PC aa C42:6, PC ae C36:4）和两种FA饱和度相关特征（脂质中双烯键与双键的比率，脂质中双烯键与总脂肪酸的比率）在IVW、MR-RAPS和加权中位数方法中均与PE呈正相关（图4）。MR-Egger截距、Q统计量和Q-Q’的差异表明在这些MR结果中未检测到显著的多效性（在线补充表S4）。逐一排除分析未发现任何对MR估计有主要影响的IV。遗传工具的F统计量均超过常用的10的阈值，表明不存在弱工具偏倚。这些结果证实了作者MR分析中推测的因果效应的可靠性。
图4
本篇文章以血脂和与脂质相关特征为暴露，以静脉血栓疾病（包括深静脉血栓和肺动脉栓塞）为结局，进行MR分析，系统全面地在大样本中探究了脂质与VTE风险之间的因果关系。使用的方法学并没有非常创新，但是解决了重要的有待探究的科学问题，并且研究过程严谨，工作量饱满。大家可以学习借鉴哦～
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