脆性X信使核糖核蛋白 (FMRP) 是一种功能复杂的 RNA 结合蛋白，通过结合mRNA和核糖体，确保转录产物的正确定位与翻译，尤其在神经元翻译调控中起着关键作用【1,2】。FMRP功能异常会导致易裂 X 综合征，表现为严重的认知功能紊乱和神经发育障碍。传统观点认为，FMRP通过抑制核糖体在靶mRNA上的移动而阻遏翻译，然而近年来研究发现FMRP既可以正向也可以负向调控mRNA的运输和翻译，体现出FMRP在局部翻译调控中的复杂作用【3】。此外，FMRP功能缺失会破坏线粒体稳态，导致线粒体形态变短、数量减少、代谢功能受损【4】。线粒体裂变与融合的动态平衡对其功能至关重要，而这一过程受到包括裂变因子MFF（Mitochondrial Fission Factor）在内的多种因子调控。然而，MFF如何在神经元中实现精准定位，以及FMRP在维持线粒体稳态中的作用机制，还未完全厘清。近日，宾夕法尼亚大学Erika L. F. Holzbaur与Thomas A. Jongens团队合作，在Nature Cell Biology发表了题为FMRP regulates MFF translation to locally direct mitochondrial fission in neurons的研究论文，揭示了FMRP通过调控线粒体裂变因子MFF的局部翻译，实现对神经元线粒体裂变的精准时空控制。研究发现，FMRP颗粒聚集于线粒体中段，作为翻译平台标记并启动线粒体裂变事件，同时维持线粒体DNA的有序分布。而FMRP缺失会引发线粒体裂变失控、形态碎片化及功能紊乱。本研究为易裂X综合征中线粒体功能障碍的发生机制研究提供了新视角。通过在原代大鼠海马神经元和小鼠皮层神经元中探究FMRP和线粒体的关系，研究发现EGFP标记的FMRP颗粒以圆形簇状形式特异性聚集于线粒体末端或中段。活细胞成像显示，FMRP颗粒与线粒体之间存在高度动态的相互作用，表现为在线粒体中段和末端之间的快速穿梭及长距离共转运，并在树突和轴突中呈现区域差异，这种关联不依赖线粒体运动或微管骨架。进一步研究发现，FMRP颗粒标记了约50%的线粒体裂变位点，进而在线粒体中段引导线粒体分裂，FMRP的RNA结合及核糖体结合特性在这一过程中尤为重要。FMRP缺失会导致线粒体过度分裂与外周分裂增多，同时引发线粒体网络破碎及功能障碍。研究还发现，FMRP的磷酸化状态直接影响其对分裂位点的调控，表明FMRP在维持神经元线粒体形态与功能中的核心作用。由于内溶酶体小泡通过向线粒体输送RNA颗粒来维持其在神经元中的功能，作者因此进一步研究了内溶酶体对FMRP–线粒体动态过程的影响。结果表明LAMP1和Rab7标记的晚期内体/溶酶体与FMRP颗粒在树突中的关联更为稳定。Rab7活性对于FMRP颗粒定位和线粒体分裂至关重要，抑制Rab7活性会显著减少线粒体分裂频率，并延长FMRP–线粒体的接触时间。由此可见，内溶酶体通过调控FMRP颗粒的定位直接参与线粒体裂变。冷冻电子断层扫描显示，FMRP颗粒中活跃的核糖体倾向于靠近线粒体和内质网（ER）区域，其蛋白质合成对中段线粒体裂变至关重要。FMRP颗粒与线粒体的关联通过核糖体介导的局部蛋白质合成支持线粒体裂变的动态调控。进一步研究发现，FMRP缺失会导致MFF局部翻译障碍，引发裂变动态异常，而MFF的过表达则可恢复这一表型，进一步证明了MFF在维持线粒体分裂空间特异性中的关键作用。因此，FMRP颗粒通过促进MFF mRNA的线粒体关联及其局部翻译，调控了线粒体裂变这一动态过程。由于MFF及ER依赖的线粒体裂变与线粒体DNA（mtDNA）复制密切相关，研究还探讨了FMRP在调控mtDNA分布中的作用。结果显示，FMRP颗粒富集于mtDNA复制位点附近，其缺失会不仅导致mtDNA分布紊乱，还诱发小型线粒体核小体过多和缺乏核小体的线粒体比例升高。此作用在小鼠和人类神经元中均得到了验证，进一步明确了FMRP在维持神经元线粒体DNA组织完整性中的重要作用。综上所述，本研究揭示了FMRP通过调控MFF的局部翻译，精准控制了神经元线粒体裂变过程。FMRP颗粒定位于线粒体中段，标记分裂位点，并通过Rab7调控实现其特异性定位。这些颗粒富含核糖体，支持包括MFF在内的关键蛋白局部合成。FMRP功能的缺失不仅导致线粒体分裂异常，还破坏了线粒体DNA的分布完整性。本研究阐明了FMRP在维持神经元线粒体形态和功能稳态中的核心作用。https://doi.org/10.1038/s41556-024-01544-2制版人：十一
1. Pieretti, M. et al. Absence of expression of the FMR-1 gene in fragile X syndrome. Cell 66, 817–822 (1991).
2. Darnell, J. C. et al. FMRP stalls ribosomal translocation on mRNAs linked to synaptic function and autism. Cell 146, 247–261 (2011).
3. Greenblatt, E. J. & Spradling, A. C. Fragile X mental retardation 1 gene enhances the translation of large autism-related proteins. Science 361, 709–712 (2018).
4. Weisz, E. D. et al. Loss of Drosophila FMRP leads to alterations in energy metabolism and mitochondrial function. Hum. Mol. Genet. 27, 95–106 (2018).
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