撰文丨梁冬阳肥胖，做为一种慢性疾病的潜在诱因，已成为全球范围内导致可预防性死亡的第二大因素，给医疗系统带来了沉重的负担。肥胖最明显的特征是脂肪组织扩增，并引起标志性病变，如胰岛素抵抗和慢性炎症，进而损害脂肪组织的功能和全身代谢稳态。然而，这些基础病理变化如何在肥胖状态下相互作用并加剧病情，至今仍是一个未解之谜。免疫球蛋白G（IgG）是我们全身最主要的适应性免疫分子，处在免疫防御的第一线，约占抗体总量的80%。2024年12月13日，北京大学基础医学院的强力教授研究团队与汪丽恒教授团队合作，在Cell Metabolism期刊上发表题为 FcRn-dependent IgG accumulation in adipose tissue unmasks obesity pathophysiology 的研究论文。该研究发现，IgG在肥胖发生中特异性堆积在脂肪组织中，诱发脂肪组织炎症，导致胰岛素抵抗和代谢紊乱。更出乎意料的是，IgG与胰岛素受体（IR）直接相互作用，阻碍了胰岛素的结合，是一个胰岛素受体的天然抑制因子，损害脂肪细胞生成和代谢功能。通过构建细胞特异性敲除小鼠模型和反义寡核苷酸链（ASO）干预IgG的积累，可以显著改善肥胖中脂肪组织病理改变，纠正代谢功能障碍。该研究首先发现，小鼠在高脂饮食喂养诱导肥胖后，IgG在脂肪组织中上调了近16倍，远高于在血清和其他组织的堆积。相反，其他主要抗体IgA和IgM并无明显增加。在肥胖人群的脂肪组织中也检测到了同样的IgG堆积。巨噬细胞浸润被认为是肥胖中脂肪组织慢性炎症的标志性事件。但是，巨噬细胞浸润发生的较晚，如在小鼠高脂喂养8周后才明显。与之相反，IgG在脂肪组织中的堆积在高脂喂养2周就已经显著。这说明IgG在脂肪组织中的特异堆积是肥胖中的一个早期事件，或参与了代谢紊乱的发生发展。在健康（瘦）小鼠中给予外源的IgG，模拟在肥胖中的上升，就能够在不肥胖的情况下，引起巨噬细胞浸润脂肪组织，诱导全身胰岛素抵抗。这说明IgG有直接导致慢性炎症和代谢紊乱的作用。有意思的是，急性IgG处理24小时就能引起显著的胰岛素抵抗，提示IgG可能直接作用于胰岛素信号通路。研究人员通过细胞膜分离、蛋白临近标记等技术发现IgG和胰岛素受体之间存在相互作用。进一步通过机器学习模型预测、微量热涌动、表面等离子共振，以及细胞功能实验揭示，IgG能够通过其Fc结构域与胰岛素竞争性地结合胰岛素受体的同一区域，抑制了受体的激活。经典的免疫学通路是IgG与抗原结合，形成免疫复合体，启动下游抗体反应。如果IgG通过Fc结构域与胰岛素受体结合，那么就应该与抗原识别无关。去除IgG的抗原识别区（Fab）证实了这一猜想，IgG-Fc可以同样抑制胰岛素信号和脂肪细胞的生成。以上结果揭示IgG是一个胰岛素受体的天然抑制因子，可能在生理水平通过缓冲作用控制胰岛素信号的过度激活，而在肥胖情况下的过度积累则诱导了胰岛素抵抗和炎症的发生。肥胖能够诱导产生IgG的B细胞在脂肪组织中浸润。然而，脂肪组织中IgG的堆积是不依赖于B细胞的。在B细胞缺陷造成的IgG空白小鼠中注射外源的IgG，同样可以导致在脂肪组织中的特异堆积，说明脂肪组织存在富集IgG的特殊机制。事实上，IgG在体内的水平不取决于B细胞产生IgG的速率，而取决于回收受体FcRn介导的回收。已知在所有抗体中，只有IgG具有这种回收机制，因此具有最长的半衰期。在脂肪前体细胞和巨噬细胞中分别敲除FcRn，可以显著抑制IgG在肥胖的早期和晚期在脂肪组织中的堆积，从而改善代谢健康。接下来研究人员测试了干预IgG改善肥胖中代谢功能障碍的可能性。考虑到通过干预B细胞途径可能会影响抗体的产生，造成免疫缺陷，研究人员基于上述发现FcRn回收介导的堆积机制，巧妙通过靶向FcRn来避免IgG的过度堆积，而不损伤其产生过程。在巨噬细胞中敲除FcRn, 可以抑制高脂喂养引起的肥胖和胰岛素抵抗，以及慢性炎症和代谢紊乱。进而设计抑制FcRn的反义核苷酸（ASO），也可以显著改善肥胖小鼠的代谢功能。 该研究团队在2024年2月份在Cell Metabolism首次报道了IgG是一个衰老因子，在衰老早期就率先在脂肪组织中开始堆积，驱动代谢衰退【1】。做为衰老研究的姊妹篇，本项肥胖研究再次刷新了人们对IgG的认知，不仅揭示它是肥胖中一个新病理生理机制，还鉴定它是胰岛素受体的一个天然抑制因子，通过不依赖于抗原识别的功能发挥作用。综上所述，这项工作与前期工作互相印证，将IgG的重要作用开拓到了衰老和代谢，还提供了一个衰老和肥胖的统一机制，为综合干预，延长健康生命周期开启了新思路。北京大学强力教授和汪丽恒教授为本研究的共同通讯作者；于乐祥博士为本文第一作者。https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00447-9
强力教授任职于北京大学基础医学院药理学系，主要从事代谢和衰老相关的机制研究和转化探索。汪丽恒教授系北京大学心血管所研究员，主要从事代谢疾病的免疫转录调控机制的相关研究。两课题组现招收博士后若干名，欢迎感兴趣的应届博士生投递简历。https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历
制版人：十一
1. Yu, L., Wan, Q., Liu, Q., Fan, Y., Zhou, Q., Skowronski, A.A., Wang, S., Shao, Z., Liao, C.Y., Ding, L., et al. (2024). IgG is an aging factor that drives adipose tissue fibrosis and metabolic decline. Cell Metab. 36, 793–807.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.015.
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