亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease，HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，属于多聚谷氨酰胺（polyglutamine，polyQ）疾病家族，由亨廷顿基因（Huntingtin，HTT）一号外显子区域中的 CAG重复异常扩增（超过36次）所导致【3】，但HD患者的纹状体是发生神经元死亡最严重的脑区【6, 7】，其主要原因是鼠脑与人脑存在较大差异，且HD小鼠模型缺乏明显的神经元死亡。
2024年5月17日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院杨甦、李晓江团队在Science Advances期刊上在线发表题为TRIM37 is a primate specific E3 ligase for Huntingtin and accounts for the striatal degeneration in Huntington’s disease 的论文。通过研究与人类更加接近的非人灵长类动物【8】，团队发现灵长类大脑的纹状体内HTT降解速率低于其他脑区，从而导致HTT在纹状体的神经元内富集。进一步发现E3泛素连接酶TRIM37特异性调控灵长类HTT蛋白的降解，且TRIM37在灵长类纹状体内表达水平低于其他脑区，由此揭示了HD病程中纹状体神经元特异性死亡的分子机制。
研究团队首先比较了不同物种（食蟹猴、小鼠、人）的不同脑区（皮层、小脑、纹状体和海马）内HTT蛋白的表达水平，发现HTT在灵长类动物纹状体的神经元内富集，但在小鼠的纹状体内没有富集现象。说明 HTT蛋白的表达分布存在物种特异性，并且在灵长类大脑中HTT的表达水平与HD脑区易感性呈正相关趋势。通过比较食蟹猴和小鼠的不同脑区内HTT蛋白生成和降解的速率，发现猴脑纹状体内HTT降解速率最低，从而解释了该脑区内HTT蛋白的富集。值得一提的是，鼠脑降解HTT的速率高于猴脑，这可能是HD小鼠模型没有明显神经元死亡的一个原因。研究团队进一步通过RNA测序分析成年食蟹猴不同脑区的基因表达情况，发现泛素介导的蛋白酶解通路在食蟹猴纹状体内特异下调，尤其是E3泛素连接酶TRIM37蛋白在猴脑纹状体中特异性低表达。研究团队通过免疫共沉淀实验发现猴脑和人脑内TRIM37与HTT存在互作，但在小鼠脑内不存在。体外实验证实过表达和敲低TRIM37蛋白能够改变变异HTT蛋白的泛素化水平和降解速率。在确认人源TRIM37能够结合鼠源HTT的前提下，研究团队利用AAV病毒在HD小鼠模型的纹状体中过表达TRIM37，发现可以显著性降低变异HTT蛋白的聚集体、可溶性全长蛋白和截短片段。此外，在成年食蟹猴脑中敲低内源性TRIM37会促进AAV病毒介导的变异HTT蛋白聚集体的形成。这些结果表明TRIM37作为E3泛素连接酶调控变异HTT蛋白的稳态。
综上所述，本项研究表明不同物种HTT蛋白的表达分布及稳定性存在差异，凸显了利用非人灵长类动物研究神经退行性疾病的重要性。同时挖掘出TRIM37作为灵长类特有的HTT蛋白降解机制，拓展了对于HD病理中纹状体神经元选择性死亡的机制认知，为HD的临床治疗提供了新的潜在靶点。
暨南大学博士研究生覃义阳、陈来强和硕士研究生朱文振为论文的共同第一作者；杨甦研究员和李晓江教授为共同通讯作者。
原文链接：
http://doi.org/10.1126/sciadv.adl2036
参考文献
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