专访James Collins &卢冠达：合成生物学将成为21世纪最重要的平台性技术

8 月底，一家名叫 Synlogic 的生物技术公司以反向兼并股东公司 Mirna Therapeutics 的方式在纳斯达克上市。而在此之前，它已经累计获得了超过 1.4 亿美元的融资。

图丨James Collins教授（右一）代表Synlogic出席上市仪式

提起这家公司，大家或许会稍显陌生，但这家公司的创办者可以说是大名鼎鼎，那就是合成生物学领域“黄金组合”：麻省理工学院电子工程与生物工程副教授、创业明星卢冠达（Timothy Lu），以及他的导师、MIT生物工程学教授、合成生物学先驱詹姆斯·柯林斯（James Collins）。

图丨James Collins（左）和他的学生卢冠达（右）

James Collins 与他的得意门生卢冠达共同成立了两家以基因电路（Gene Circuit）为主要技术的生物医疗初创公司，分别锁定不同领域的应用：一家则是专攻人体细胞改造的 Senti Biosciences；另一家就是专注于益生箘基因改造的 Synlogic。

前不久，DT 君分别在旧金山和波士顿对这师徒二人进行了采访，为大家带来了更多他们在科研和创业领域的故事。

1麻省理工学院创业明星和他的两家公司

Synlogic 是通过改造益生菌的基因来治疗罕见疾病，创立以来累积吸引超过 1.4 亿美元的投资，股东包括比尔盖茨基金会、Mirna Therapeutics 等。让人惊艳的是，Synlogic 在三年内就进入了 FDA 的一期临床试验阶段，比起大部份公司需要五到十年来说，进展可谓相当快速。并在日前反向收购股东公司 Mirna Therapeutics 、以 Synlogic 的名称登陆纳斯达克，9 月 1 日收盘价为每股 13.25 美元，截至 9 月 8 日，收盘价为每股 13.32 美元，目前市值约 3,969 万美元。

从创立公司、开始人体治疗测试、到成功让公司上市，Synlogic 的下一阶段目标是什么？卢冠达表示，公司主要会将精力放在两个一期临床试验项目上：第一个是针对因体内氨过多而导致的尿素循环障碍疾病（Urea Cycle Disorder），另一个是针对因体内苯丙胺酸过多而导致的苯酮尿症（Phenylketonuria） 。

一般而言， 一期临床试验的目的是证明改造后益生菌的安全性，通过评估就会进入二期、三期，以测试其疗效及有效性。这两种疾病都是由于基因异常而导致的，在新生儿阶段可以通过基因筛查得知。Synlogic 使用改造益生菌基因的疗法，来帮助患者消除氨或苯丙胺酸，进而让人体代谢变得正常。

而不同于改造益生菌的基因，卢冠达在去年成立的 Senti Biosciences 则是改造人体细胞，用以治疗癌症及免疫系统疾病。

Senti Biosciences 的技术其实是结合来自麻省理工学院、苏黎世联邦理工学院等研究团队的研发成果。“将人体细胞取出来，改造好再放回人体里，之后这些细胞就会自己找到癌细胞加以消灭。”卢冠达表示。

2基因电路2.0版本到底是什么？

对于合成生物学的未来发展，卢冠达的目标是打造基因电路 2.0 版本。什么是 2.0 版本，得先从了解 1.0 版本开始。他解释道，1.0 阶段的技术像是一个很简单的“开关机制”，当药物找到癌细胞的一个靶点，它就会判定那是癌症，进而消灭它。“但通常癌症不是这么容易判断的，”卢冠达说。所以，1.0 技术除了有可能误杀正常细胞，引发副作用之外，还一定要精准的找到相应蛋白，1.0 技术才能发挥作用。

不过，2.0 版本的技术会更精准执行确认工作。举例来说，当人体一定要出现 A 指标＋B 指标时，才会认定为癌症，药物才会起作用；如果只有单一项 A 或 B 出现，药物就不会将其视为癌症，就不会发生作用。要设计这更聪明、判断更精准的细胞，就必须使用更复杂的基因电路。

“当然这些大公司也明白他们必须往 2.0 方向前进，这就带来商业合作的可能性。”卢冠达说。一般而言，生物医疗产业的扩张大概有几种类型：一种是通过水平及垂直的整合，丰富产品线以强化实力；第二种是借由并购其他境外企业，快速打入新市场；第三种则是倾向于巩固自身已有优势，大型药厂透过收购重量级新技术公司，来维持其优势地位。

卢冠达认为，第三种方式的案例越来越多，主要是因为医疗行业里的大型公司通常较为保守，往往在投资人力物力财力开发新药上表现得比较谨慎。部分大药厂甚至有缩减内部研发团队规模的情况，转而倾向选择跟拥有更新、更好的技术的小公司合作，这无疑将为卢冠达的两家公司带来更多的市场机遇。

DT 君在 Synlogic 成功上市后再次对卢冠达进行的专访中，依旧感受得到他对技术的执着与热情，同时也多了一分商业上的敏锐。合成生物学无疑到了一个非常好的发展时间点，技术越来越具有实用性，资本市场对该领域的市场潜力也越来越认可。

在另一边的波士顿，DT 君在对卢冠达的导师 James Collins 教授的专访中，则更侧重于这位合成生物学先驱人物对该领域发展方向的独到见解。以下是 DT 君对 James Collins 教授的专访全文：

问：在过去的 17 年，大部分合成生物学相关产品都需要使用活细胞。但在过去几年，您本人，以及张锋教授等科学家们研发了一些不使用活细胞的合成生物学产品。您能否对比一下这两种方法？哪种方法更好？后者有没有可能替代使用活细胞的方法？

James Collins：大约三年前，亚利桑那州立大学生物设计研究所的 Alex Green 教授和哈佛医学院韦斯生物工程研究所的系统生物学教授尹鹏（Peng Yin）发现，我们可以打开活细胞，并将其中的一些东西取出来，比如某些酶、DNA 和 RNA 等核酸，以及某些分子机器。我们当时并没有在试管中对这些物质进行分析研究，而是想试试看能不能将它们冻干后转移到纸上，经过一段时间之后再给它们补充水分并放回细胞中，看看这些物质是否还能在活细胞中正常发挥作用。

这项技术与合成生物学领域的其他技术，比如通过设计基因电路重构活细胞功能等方法相比，其优点在于，成功规避了活细胞难以保存的问题。这项技术能将合成生物学的成果很方便的带入家庭、诊所、学校、工厂，而不再需要复杂的液氮冷却设备。你现在要做的就是提取相关物质放在纸上、冻干，然后在常温下运输、储存，使用起来也会非常方便。

但更重要的是，这项技术能规避在研究合成生物学电路时的复杂性。比方说，你需要研究细胞中某种物质的特定功能，如果在活细胞中进行研究，你要解决胞存活、繁殖以及其他关联机制的问题。但现在可以把相关合成生物学电路直接提取出来放到纸上，研究时不会再面临复杂的生物环境。这样一来，我们就可以专心研究这种电路的具体作用，比如检测 DNA 或 RNA 分子表征。在大大简化研究过程的同时，也扩展了我们合成生物学的应用范围。

问：合成生物学的潜力毋庸置疑，但毕竟在过去十几年的时间里，试图将该领域研究成果商业化的也还都是初创公司。您认为合成生物学商业化的瓶颈时什么？未来该领域是否也会出现像诺华制药、华大基因这类的领军企业？

James Collins：我认为合成生物学还是个新型领域，在 17 年前才开始真正出现，全世界也只有为数不多的团队在进行这方面的探索。第一次大型会议是 2004 年在麻省理工学院举办的“合成生物学 1.0”大会。那次会议的最大亮点在于，风险投资机构对合成生物学的进展感到非常兴奋，他们看到了该领域研究对于生物学的重大意义，尤其是在生物能源方面。

在随后的几年内，有很多合成生物学初创公司相继成立，融资额也相当巨大。但我个人认为那并不是一个好的转折点，甚至在某种程度上使合成生物学的发展遭遇挫折。当时合成生物学在生物能源方面的研究成果并不具有经济效益，在规模化方面根本无法与传统化石能源相抗衡。在随后的五年内，这些公司相继倒闭，那也是合成生物学商业化进程中失去的五年。当然，现在的初创公司已经不会去涉足能源领域了

我认为现在研究主题有两大方向：一个是为企业开发工程技术平台，比如制药行业和其他生物技术行业；二是医疗领域，分为诊断与疗法。可能第一类研发生物工程技术平台的公司比较难做到像华大基因这种规模，但后者，也就是医疗领域，我个人认为很有可能出现像诺华制药这种级别的公司，尤其是在合成人体器官这个全新领域，这将开辟前所未有的治疗方法。

当然，诺华制药和华大基因都不是一朝一夕的事，合成生物学还有很长的路要走，但我相信未来几年内，合成生物学会取得很多重大突破。

问：您曾经在很多场合表示过，合成生物学将有几个主要应用领域，比如医疗、环境监测，以及食品供给。您认为当前的合成生物学在上述上各领域的发展都处于什么样的阶段？

James Collins：我必须承认合成生物学在这几个领域的应用都还处于早期阶段。在制药领域，新的疗法正在出现，比如通过工程细菌和 CAR-T 细胞，凯特药业（Kite Pharma）等公司就在从事这方面的研究；在诊疗领域，我们和张锋教授，以及尹鹏教授正在合作研发使用 CRISPR、分子开关、冻干技术相关的疗法。

在食品供给方面，我和我的学生卢冠达（Tim Lu）成立了一家名为 Sample6 的公司，利用工程噬菌体检测食品污染，在食品安全方面作了一些探索，目前来看前景还不错。

在环境方面，我认为合成生物学是解决全球变暖的潜在方法之一。在清洁水资源、可降解材料、土壤改良，以及微生物对生态系统的影响等众多方面都有很广泛的应用。但相关技术目前刚刚起步，还处于非常早期的阶段。

问：软银重金投资了合成生物学初创公司 Zymergen，而这家公司正是因为将 AI 技术全面应用与菌种筛选而闻名。您认为 AI 技术在合成生物学发展中会起到什么样的作用？

James Collins：我认为潜力很大，合成生物学的复杂性其实非常适合 AI 技术中的一些特殊手段。因为合成生物学电路在设计时会面临很多可能性，而 AI 在处理这类大数据集时有很高效的表现，让我们可以在大量的排列组合中找到那些有意义的模式，从而发现我们需要的最终功能。目前来看，AI 在该领域的应用还相当有限，但按现在机器学习、深度学习的发展势头，很可能在将来为合成生物学发展贡献力量。

问：在合成生物学领域，像您本人、Michael Elowitz 教授，以及其他很多学者都有深厚的物理学背景。您认为物理学相关背景对于合成生物学来说有多重要？合成生物学是逐渐演变成一个学科交叉性非常强的学科？

James Collins：我并不认为物理学专业知识是不可或缺的，但它能提供很好的合成生物学研究方法。物理学能让你从系统层面和工程特征方面去看待合成生物学中遇到的问题，而不会太过拘泥于具体细节。比如在设计可用于人工合成器官的合成生物学电路时，就用到了很多物理学上的方法。

在合成生物学发展初期，很多人才其实是来自物理学、工程学、数学、计算机学，我的实验室中就有很多这类人才。但近年来，越来越多的生物学家找到我，说他们也想从事生物学工程方面的研究。目前的研究其实有很多都是物理层面的，比如人工合成器官。

我认为合成生物学肯定是一门交叉性很强的学科，我们正达到物理学和生物学的某种平衡。

问：就合成生物学而言，目前全球各国的进展如何？是否有那些国家已经开始显现优势？

James Collins：我知道英国目前的进展很快，很多高校都设立了专门的合成生物学研究机构，而且从学术到产业，都越来越多的从合成生物相关研究中受益‘欧盟的整体进展较慢，虽然有不小的投入，但海不太成体系；中国从投资角度来说可能稍微落后，但从合成生物学研究大方向上看，具有很大潜力。

所谓潜力，是中国从多年前开始就很重视生物学人才的培养，也包括吸引海外生物学领域的人才回国。这一点从近年来中国学者发表在全球知名生物学期刊上的论文数量激增就看得出来。

如果中国持续这种对生物学领域的投入力度，不论是学术界还是产业界，中国将成为这一领域的世界领导力量。合成生物学是生物学中很重要的一部分，而且将是21世纪最关键的技术平台之一。中国的人才和研究成果对于全世界来说，将是不可或缺的。