【前沿精粹 100】免疫检查点抑制剂相关肺炎研究的新进展

引言

引言

• CIP（免疫检查点抑制剂相关肺炎）的发病时间中位数约为2.8个月，但起病时间可早至9天或晚至19.2个月。研究显示，单一ICI治疗的CIP发生率通常为2%-6%，多数病例为2级或3级。

• 然而，在某些肿瘤类型中，如非小细胞肺癌（NSCLC），发生率可高达10%。联合PD-1或PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂使用，会进一步增加CIP的发生风险，放疗与ICI的联合治疗亦显著提高发病率。

• CTLA-4抑制剂的CIP发生率低于PD-L1抑制剂，但PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂时，CIP的风险明显升高。这可能是由于CTLA-4抑制剂在免疫反应早期抑制T细胞活性，而PD-1抑制剂主要作用于外周组织免疫反应的后期。

• 不同癌种的CIP风险有所差异。研究表明，与黑色素瘤相比，NSCLC和肾细胞癌患者发生CIP的风险更高，且严重肺炎（≥3级）在NSCLC患者中更为常见。此外，既往存在间质性肺疾病的患者，尤其是肺纤维化患者，发生CIP的风险显著增加。

• 吸烟、年龄增长以及亚洲人种等患者特异性因素也是CIP发生的重要影响因素。吸烟患者的CIP发生率显著高于非吸烟者，且病情更易进展。亚洲人群的CIP发生率高于西方人群，这可能与遗传背景、生活方式或环境因素相关。此外，年龄超过65岁的老年患者因免疫功能下降，更易受到ICI“非靶向”效应的影响。

• 肿瘤细胞PD-L1表达水平和基线IL-8浓度也是影响CIP发生的重要因素。研究发现，PD-L1表达≥50%或IL-8浓度<9.0 pg/mL的患者CIP风险显著提高。高水平纤维蛋白原（FIB）也被认为是CIP发生和死亡率升高的独立风险因子。

• 在具体药物方面，研究显示，使用pembrolizumab治疗的患者，CIP的高等级（严重）发生率显著高于nivolumab等其他ICI单药。此外，在1905例肺癌患者中，接受pembrolizumab治疗者的CIP发生率也高于使用其他单克隆抗体（如cintirizumab、nivolumab、camrelizumab）的患者。

• 联合治疗（如ICI联合化疗、放疗或靶向治疗）会显著提高CIP发生率，且起病时间早于单药治疗组（2.7个月 vs 4.6个月）。延迟放疗后再使用免疫检查点抑制剂的策略可在一定程度上降低CIP风险，因为放疗激活的免疫反应可能优化ICI的治疗效果。

• 免疫治疗相关肺炎可以分为四种主要类型：器官化性肺炎（OP）、过敏性肺炎（HP）、弥漫性肺泡损伤（DAD）和非特异性间质性肺炎（NSIP）。其中，非特异性间质性肺炎（NSIP）占多数，其次是器官化性肺炎，而弥漫性肺泡损伤（DAD）较为罕见但病情严重。

• NSIP通常与自身免疫性疾病有关，主要特征包括进行性呼吸困难、持续性咳嗽、缺氧、炎症反应和纤维化。约50%的NSIP患者还会出现体重下降。病理表现为慢性间质性炎症细胞浸润和纤维化，而肺泡结构通常能够被保留，与特发性肺纤维化中的蜂窝状纤维化不同。

• NSIP的治疗通常采用糖皮质激素（如泼尼松）和抗纤维化药物（如尼达尼布），但这些治疗可能带来感染风险增加或恶性肿瘤发展等副作用。免疫检查点抑制剂在联合治疗中会加重NSIP的严重程度和死亡率，因此医生通常会首先中断免疫治疗以缓解患者症状。

• 器官化性肺炎（OP）通常病程较短但发展迅速，患者可能表现为咳嗽、发热和呼吸困难等多种程度不一的症状。影像学特点包括病灶多位于支气管血管束周围和胸膜下区域，可能呈现反向晕环征，并且病灶位置具有漂移性。

• OP的确诊需要结合病理学检查，如经支气管肺活检。大多数患者通过糖皮质激素治疗能够恢复，但部分患者在减量或终止治疗后会复发，约10%的患者可能发展为纤维化。

• 过敏性肺炎（HP）由淋巴细胞浸润引起，伴有形成非坏死性肉芽肿和多核巨细胞，主要在影像学上表现为毛玻璃样阴影。治疗多使用糖皮质激素，但病程特点及症状与NSIP有许多相似之处。

• 弥漫性肺泡损伤（DAD）是肺部对感染、有害物质吸入、外伤或严重系统性疾病等损伤因子的非特异性炎症反应。主要临床表现包括肺水肿、炎症、出血及肺泡上皮细胞损伤。DAD的病程发展迅速，可能在数日内恶化，死亡率较高。

• DAD的病理过程可分为三个阶段：急性期（48小时内出现肺泡水肿）、亚急性期（3-7天内形成透明膜）及增生期（2-3周后纤维母细胞增殖）。尽早使用大剂量糖皮质激素可缓解症状，但效果有限。

• DAD是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的病理特征之一，但只有约一半的DAD患者被临床确诊为ARDS。这种肺部炎症病变比NSIP等其他类型的间质性肺炎进展更快，治疗难度大且预后较差。

• 免疫相关肺炎（CIP）的诊断具有挑战性，因为其临床表现（如呼吸困难、咳嗽、发热和胸痛）与肿瘤患者可能出现的其他肺部疾病（如感染、放疗性肺炎或慢性阻塞性肺疾病急性加重）相似。数据显示，即使高度怀疑CIP的患者中，也有五分之一的病例最终被排除。

• 诊断的第一步是评估患者的临床表现，尤其是呼吸困难和咳嗽，这是CIP患者中最常见的症状。一些患者可能出现氧气需求增加，甚至进展为呼吸衰竭。其次，医生需要仔细检查患者的药物使用史，尤其是是否接受过免疫检查点抑制剂治疗。

• 胸部X线检查的敏感性不足，约25%的肺炎病例可能被漏诊。因此，CT影像是诊断CIP的主要工具，能够更准确地检测肺部病变。为了区分感染性肺炎，医生可能会进行支气管肺泡灌洗（BAL），因为免疫相关肺炎患者的灌洗液中通常含有高水平的T细胞免疫球蛋白。

• 尽管BAL在检测间质性肺炎中的敏感性较低，支气管镜活检通常不推荐。此外，对于接受过放疗和免疫检查点抑制剂治疗的患者，需注意区分放射性肺炎和CIP。

• 免疫检查点抑制剂还可能引起肺部结节样改变，包括胸膜下小结节浑浊和肺门淋巴结病变，这些表现可能与疾病进展相似。因此，医生应警惕肺动脉硬化的可能性。

• 根据严重程度，CIP可以分为四个等级（G1至G4）。G1患者症状较轻，肺实质受累范围小于25%，通常仅需轻微治疗；G2患者可能有显著的不适（如咳嗽或低热），肺实质受累范围为25%-50%，需要医疗干预；G3患者通常出现呼吸困难和胸痛，需要额外的氧气治疗，病灶可能累及所有肺叶或超过50%的肺实质；G4患者症状最为严重，可能出现心律失常或呼吸衰竭，需重症监护和紧急治疗。

• 严重CIP患者可能需要无创或有创辅助通气（如双水平正压通气或高流量氧疗），但其死亡率有显著提高。因此，准确评估和分级CIP的严重程度对于制定适当的治疗方案和预测患者预后至关重要。

图3. 在使用免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1/CTLA-4）治疗期间，人体免疫系统被重新激活以摧毁肿瘤细胞。在此过程中，肿瘤细胞释放的抗原被APC识别并交叉呈递。然而，自身抗原的异常呈递会导致T细胞对正常组织（如肺部）的异常攻击。一旦肝脏中的免疫耐受环境被破坏，这一过程将导致以下两种情况：（A）患者的T淋巴细胞亚群过度表达，CD4+ T细胞和CD8+ T细胞数量增加，Treg的功能受到抑制。（B）炎症趋化因子CXCL的表达水平增加，这增加了调节性T细胞向Th1细胞的分化，并促进了细胞因子的释放。此外，Th2细胞的增加也促进了各种细胞因子的分泌。

• 免疫检查点抑制剂（ICI）的设计目的是通过精准靶向CTLA-4、PD-L1和PD-1等免疫检查点，激活机体免疫机制以对抗癌细胞。这一过程调节了CD8+ T细胞、CD4+ T细胞以及调节性T细胞（Treg）的功能。

• 然而，T细胞活性的过度激活可能导致T细胞亚群之间的平衡紊乱，以及炎性因子的异常表达，从而触发免疫系统的过度活跃状态，最终导致CIP等不良反应。

• 尽管CIP的具体发病机制尚未完全阐明，研究表明，这可能与T细胞亚群的过度表达及炎性因子水平的异常升高有关。例如，支气管肺泡灌洗液（BAL）样本的比较分析发现，CIP患者的CD4+ T细胞数量显著增加，同时伴随记忆性T细胞（Tcm）的增多以及TNF-α+ IFN-γ+ CD8+ T细胞的增加。

• 此外，CIP患者中Treg细胞上的CTLA-4和PD-1表达水平显著下降，这可能影响Treg细胞在肿瘤微环境中的免疫抑制功能，从而引发CIP。

• 炎性因子的异常表达是另一种可能的致病机制。例如，研究发现CIP患者的BAL样本中Th2细胞数量的增加显著促进了多种细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13）的释放，从而诱发了过度的炎症反应。

• 此外，在黑色素瘤患者中，严重免疫相关不良事件（irAE）与多种细胞因子（如G-CSF、GM-CSF、Fractalkine、FGF-2、IFNα2、IL-12p70、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、IL-2和IL-13）的升高显著相关。

• C-X-C趋化因子（CXCL）与irAE的发展也存在强相关性。CXCL通过调控原代T细胞向Th1细胞的分化，并与CXCL9、CXCL10、CXCL11及CXCL13等分子相互作用，促进免疫细胞向肿瘤部位迁移。这些炎性因子的异常表达和作用机制进一步加深了CIP的病理过程。

• CIP的治疗策略因疾病严重程度而异。对于轻度病例（G1级），可以继续使用免疫检查点抑制剂（ICI），但需密切监测病情，同时定期进行血氧饱和度测试，以防止病情进一步恶化。对于更严重的病例（G2级及以上），需立即停用ICI，并采取支持性治疗，包括使用糖皮质激素（GCS）来控制肺炎相关的并发症。

• 糖皮质激素是目前CIP患者的一线治疗选择。临床研究显示，大多数接受泼尼松或甲泼尼龙治疗的CIP患者均对治疗表现出良好的反应，且药物剂量会根据病情逐步调整。然而，部分患者在治疗过程中出现复发或恶化，尤其是严重病例（如未对糖皮质激素治疗产生显著反应的患者），需要更换为英夫利昔单抗（Infliximab）治疗，数据显示约60%的此类患者在接受英夫利昔单抗治疗后取得了长期生存（超过1年）。

• 糖皮质激素的使用方案建议对于G2级CIP患者给予1-2 mg/kg/天的泼尼松治疗，持续4-6周，然后逐步减少到5-10 mg/周的维持剂量。对于G3级患者，则需给予静脉注射泼尼松，并在必要时联合免疫抑制剂（如英夫利昔单抗）。若病情改善，可调整至维持剂量。

• 传统中医药也被认为是CIP治疗的可行选择。中医通过“扶正祛邪”的原则调节肺部免疫状态，缓解炎症。例如，使用益气健脾的药物如麻黄、甘草和白术以增强肺功能，同时采用活血化瘀的药物如丹参和桃仁以清除肺部积液。