“引领治疗新思路，从单药到联合”——原创新药西达本胺纳入医保后开辟联合治疗新策略

第三届组蛋白去乙酰化酶抑制剂峰会纪要

2017年CSCO大会报道了一项关于西达本胺的大型临床试验（是截止目前样本量最大的研究），共纳入1279例PTCL患者，几乎涵盖了所有PTCL的各种亚型。其中725例患者接受西达本胺单药治疗、另554例患者接受西达本胺联合化疗，联合方案共有三种：西达本胺+CHOP或类CHOP方案（181例）、西达本胺+铂类方案（157例）以及西达本胺+其它方案（216例）。其研究终点指标主要包括：客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）以及临床获益率（CBR）。

研究结果发现：

1. 对于PTCL患者而言，西达本胺的单药及联合治疗均有较明显的疗效。

2. 整体上，西达本胺联合治疗的疗效优于单药治疗。其CR率分别为19% （单药）vs 20%（联合）；ORR分别为48%（单药）vs 66%（联合）；临床获益率（CBR）分别为71%（单药）vs 82%（联合）。

3. 三种联合方案的数据显示：西达本胺+CHOP/类CHOP方案的CR为20%、ORR为71%、CBR为86%；西达本胺+铂类的CR、ORR以及CBR依次为13%、64%以及77%；其它联合方案的CR、ORR以及CBR依次为25%、63%和83%。三种联合方案的ORR并无显著差异。

4. PTCL亚型分析方面：对于AITL以及PTCL-NOS亚型而言，联合治疗可明显提高疗效；对于NK/T细胞淋巴瘤亚型而言，同样推荐其采用联合方案，但有效的联合方案仍需进一步探索。

5. 根据IPI评分将PTCL患者进行分组，结果发现：对于IPI中高危组的PTCL患者而言，联合治疗的疗效明显优于单药治疗。 

6. 在可耐受条件下，服药时间>6周的PTCL患者，其临床获益更佳。

7. 在总生存率（OS）方面，联合治疗较之于单药治疗也显示出优势，其6月OS率分别为87.2%（联合）vs 78.4%（单药）；1年OS率分别为84.1%（联合）vs 75.7%（单药）。

8. 此外值得注意的是：无论是西达本胺的单药治疗还是联合治疗，其OS率均优于目前的PTCL二线化疗方案。

综上得出：

1. 该大型临床研究进一步确立了西达本胺在PTCL中的治疗地位； 

2. 总体而言，西达本胺的联合治疗优于单药治疗，但如何联合尚需进一步探索；

3. 西达本胺服药时间>6周，临床获益更佳。

4. 西达本胺单药及联合治疗均可提高PTCL患者的总生存时间（OS），为其带来生存获益。优于目前的二线治疗方案。

北京协和医院开展了一项多中心、单臂、开放、前瞻性临床试验（编号：NCT02987244），其研究方案为：西达本胺+CHOEP方案（CHOP方案+VP16）之后序贯西达本胺维持。旨在评价该联合方案对于PTCL患者的临床受益，主要研究终点为PFS。次要研究指标有：完全缓解率（CR）、总生存期（OS）等。

该研究共纳入103例PTCL患者，最终可进行评价的患者为78例。

其具体方案为：

1. 西达本胺的具体剂量通过探索阶段后，确定为20 mg作为扩展阶段剂量，每周2次口服。

2. CHOEP方案的具体用量为：环磷酰胺750 mg/m²（d1）、表柔比星70 mg/m²（d1）、长春新碱1.4mg/m²（d1）、依托泊苷75 mg/m²（d1-d3）以及泼尼松60 mg/m²（d1-d5）。此联合方案以每28天为一治疗周期，最多进行6周期。

该研究结果显示：

1. 在近期疗效方面，总体有效率（ORR）达74%，完全缓解率（CR）达34%（存在一定程度低估）。

2. 在总体生存（OS）方面，中位生存率未达到，1年生存率（OS）达77.3%。与既往协和GDP+ML方案（为协和单中心一线治疗PTCL研究方案）相比较，该方案的总体生存情况明显占优（GDP+ML方案的1年OS率仅为59.1%）。

3. 在无进展生存（PFS）方面，中位PFS尚未达到，1年PFS率达57.7%。而同样比较GDP+ML方案发现：本研究方案的PFS明显占优（GDP+ML方案的1年PFS率仅为41.8%）。

此外，在安全性方面，此方案的毒性反应并不严重，主要表现为3-4度粒缺（约占50%）；血小板减少程度较为轻微，以1-2度为主；QT间期延长的心脏毒性并未发现。总体上其安全性较好。

综上，西达本胺+CHOEP方案治疗初发PTCL患者的有效性佳、安全性可。

中山大学肿瘤医院淋巴瘤中心开展了一项I期临床研究（编号：NCT 02878278），分别采用西达本胺10 mg Qd口服（n=15）、20 mg Qod口服（n=4）以及30 mg 2次/周口服（n=9）。旨在比较西达本胺三种不同剂量下药代动力学（PK）、药效动力学（PD）以及临床疗效的差异；此外，西达本胺应用是否会导致EB病毒激活也是此研究的重要研究目标。

结果发现：

1. 在药代动力学（PK）方面，168小时后三组不同剂量的稳态AUC基本相似（依次为3993 mg/ml、4153 mg/ml以及4487 mg/ml）。

2. 药效动力学（PD）方面，经过比较发现10 mg Qd口服组的H3乙酰化水平是最高的，而另外两组的H3乙酰化水平基本相当。并且我们有趣地发现：H3乙酰化水平高与疗效较优具有相关性。

3. 在临床疗效方面，三种剂量组的单药治疗均显示有效，其对于NK/T细胞淋巴瘤的总体有效率（ORR）达57.2%、完全缓解率（CR）达28.6%、疾病控制率（DCR）达71.4%；对于外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的ORR达33.3%、DCR达44.4%；而对于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）而言，其ORR达33.3%、CR达16.7%、DCR达83.3%。

4. 在EB病毒激活方面，此研究发现：西达本胺不同于国外其他的HDACi，西达本胺应用并未出现任何EB病毒的激活迹象。

上海交通大学附属瑞金医院血液所中心开展了一项前瞻性、单臂、开放性II期临床研究（编号：NCT 02753647）。该研究采用西达本胺联合R-CHOP方案治疗初治、老年高危弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。其具体用药为：西达本胺20 mg（d1,d4,d8,d11 口服）+标准剂量的R-CHOP方案（利妥昔单抗375 mg/m²，d0+环磷酰胺750 mg/m²，d1+阿霉素50 mg/m²，d1+长春新碱1.4 mg/m²，d1+泼尼松60 mg/m²，d1-d5），共6个周期。主要的研究指标为完全缓解率（CR），次要的研究指标有客观缓解率（ORR）以及安全性等。目前该研究共纳入38例初治、老年高危DLBCL患者。目前看此研究方案进展顺利，期待进一步结果报道。

北京肿瘤医院开展了一项单臂、多中心、开放性临床试验（编号：NCT03105596），旨在评价西达本胺联合DICE方案治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的有效性及安全性。该研究分为：联合治疗阶段（西达本胺+DICE方案）及单药维持阶段（西达本胺维持）。联合方案的具体用药为：西达本胺20 mg，d1,d4,d8,d11,d15,d18口服；地塞米松10 mg，d1-d4静脉；异环磷酰胺1g/m²，d1-d4静脉；顺铂25 mg/m²，d1-d4静脉；依托泊苷60 mg/m²，d1-d4静脉。主要疗效指标为：客观缓解率（ORR）。

截止2017年8月31日，共入组53例患者，其中43例患者可获得疗效评价，此43例B细胞淋巴瘤患者中DLBCL占31例。研究结果显示，总体CR率占21%（全出现在DLBCL患者中），总体有效率（ORR）占58%。单独分析DLBCL亚组发现，DLBCL患者的疗效相对更佳，ORR达61%。与本中心一项既往研究（单用DICE方案）相比较，发现：单用DICE方案治疗复发/难治B细胞淋巴瘤的ORR为42%，CR为17%。可见在DICE方案上加用西达本胺可进一步提升其疗效。

此外，当西达本胺+DICE方案作为二线治疗时，其对于复发/难治B细胞淋巴瘤的总体有效率（ORR）高达73%，CR率达27%。其疗效明显优于单用DICE方案。

北京301医院开展了一项多中心临床试验（编号：NCT 02886559），采用西达本胺联合DCAG方案治疗复发/难治AML患者，旨在评价此联合方案的有效性及安全性。其具体用药为：西达本胺30 mg 2次/周口服；地西他滨20 mg/m² d1-d5静脉；阿糖胞苷100 mg/m² Q12h静脉（WBC>20x10⁹/L，则d1-d7，反之则d3-d7）；阿克拉霉素10 mg/m²  d3-d7静脉；G-CSF 300ug/日，皮下注射 d2-中性粒细胞恢复。

截至2017年8月25日，该研究共入组75例复发/难治AML患者，其中58例患者可获得疗效评价（难治性AML占93.1%，复发性AML占6.9%）。其研究结果显示，西达本胺+DCAG方案治疗复发/难治AML患者的总体有效率（ORR）达55.2%，完全缓解率（CR）达43.1%。该方案的主要不良反应为骨髓抑制，程度不严重，均可控制。血细胞恢复时间无明显延长。综上，此联合方案治疗复发/难治AML患者较为有效、安全性可。

1. 增强疾病控制、减少移植复发

四川大学华西医院血液科开展的一项临床研究， 在淋巴瘤自体移植（共50例）的CGB预处理方案中加用西达本胺30 mg，中位随访时间1年，PFS接近80%， OS超过90%，移植相关死亡率0%。另外，在完全缓解期急性白血病患者（共16例，9例低危组AML，7例费阳急淋）进行自体造血干细胞移植，在FAB预处理方案中加用西达本胺30 mg后，经过中位11.4月随访后发现：16例患者中仅1例出现复发，其余患者均为无病生存状态。

2.减少移植并发症、提高生存质量

该中心开展的另一项临床研究中，将西达本胺用于异基因造血干细胞移植（共58例）。该研究发现西达本胺联合移植后环磷酰胺和环孢素，可降低移植物抗宿主病（GVHD）发生率。该中心全相合供者移植后2-4度GVHD发生率仅为11%、3-4度GVHD发生率不足5%、广泛慢性GVHD发生率小于15%。并且，在降低GVHD的同时，移植物抗白血病（GVL）作用并无明显减弱，其移植后复发率仅为15.8%。DFS为77%，OS接近80%。该组患者无复发无GVHD生存（GRFS）高达74%。

以上两项临床试验的研究结果被2017年ASH会议选为壁报交流。

江苏省人民医院血液科开展了一项多中心、单臂、非随机开放临床研究（编号：NCT 02879526），采用西达本胺联合PCT方案（C-PCT方案）治疗复发/难治PTCL患者。具体用药为：西达本胺30 mg 2次/周口服；泼尼松20 mg/天口服；环磷酰胺50 mg/天口服；沙利度胺100 mg/天口服。主要疗效指标为：完全缓解率（CR）、未确认的完全缓解率（CRu）以及部分缓解率（PR）。次要指标有：缓解持续时间（DOR）、无进展生存时间（PFS）以及总生存时间（OS）。

本研究在正式试验开展前进行了预试验，共纳入12例复发/难治PTCL患者，其中位治疗时间为13月。结果显示：总体有效率（ORR）达75%（9/12），CR率达41.7%（5/12），PR率达33.3%（3/12）。

截至2017年8月31日，正式试验共入组21例复发/难治PTCL患者，其中11例患者可进行疗效评价。研究结果显示：

1. 正式试验的11例PTCL患者中，其总体有效率（ORR）达73%；CR率+CRu率为27%（CR率为18%，CRu率为9%）；PR率达46%。

2. 中位DOR为2.6月，中位PFS及OS均未达到。

3. 此方案安全性好，毒副反应少。

中山大学附属肿瘤医院开展了一项多中心、单臂、开放性II期临床试验（编号：NCT03321890）。此研究采用西达本胺联合节拍化疗（泼尼松+环磷酰胺+依托泊苷+甲氨蝶呤）治疗复发/难治PTCL患者。其具体用药为：西达本胺30 mg, 2次/周口服；泼尼松20 mg/天口服；环磷酰胺50 mg/天口服；依托泊苷50 mg/天口服；甲氨蝶呤10 mg/天（节拍化疗为每周1次）。以上治疗以28天为1周期，最长为6周期。研究的主要观察终点有：客观缓解率（ORR）。次要观察终点有：缓解持续时间（DOR）、无进展生存时间（PFS）以及安全性等。

在预试验阶段，纳入9例患者，其客观缓解率（ORR）达67%。截止2017年9月，正式试验共纳入15例复发/难治PTCL患者，其中5例可进行疗效评价。结果显示：3例患者达PR，1例达疾病稳定（SD），另1例疾病进展（PD）。

安全性方面，其不良反应较轻微，绝大部分为1-2度，3-4度不良反应事件发生率低。

南方医科大学附属南方医院开展了一项临床试验，在PDT-ALL-2016方案的基础上联合西达本胺治疗费城样ALL或T-ALL患者。其中西达本胺作为1.5线治疗，当微小残留病灶（MRD）>1%时应用，具体用法为10 mg，Qd口服。

结果显示：

1. 对于初发初治的患者而言，其实现8周时MRD转阴及完全缓解率（CR）高达80%，PR率约为10%；

2. 从病种分类来看，此方案对早期前体T-ALL患者的疗效更佳，其8周时MRD转阴及完全缓解率（CR）达80%，；而费城样ALL患者为60%左右。

综上，西达本胺联合PDT-ALL-2016方案可改善其治疗费城样ALL以及T-ALL患者的疗效。